Terapias de combinación contra el glaucoma

ByFotis Topouzis, MD

En la última década ha mejorado la terapia médica contra el glaucoma con la introducción de poderosas drogas tópicas con efecto duradero. Estas drogas hicieron posible el control de las PIO en muchos pacientes con glaucoma, con una dosis única al día de un solo agente. Sin embargo, en algunos pacientes en los que la PIO no puede controlarse de manera suficiente con un solo agente, se necesita una terapia complementaria.

En tales pacientes, puede usarse una combinación fija de drogas contra el glaucoma: dos agentes combinados para disminuir la PIO en una sola fórmula. La utilización de una combinación fija en vez de dos fórmulas separadas facilita el régimen del paciente y mejora así el cumplimiento gracias a la reducción del número de instilaciones diarias. La mejoría en el cumplimiento puede provocar un mejor control de la PIO y la utilización de una combinación fija también puede impedir el efecto de lavado.

Fotis Topouzis

Actualmente hay disponibles varias combinaciones fijas de terapia contra el glaucoma. Todas contienen timolol, el betabloqueante que durante décadas fue el estándar de oro en el tratamiento contra el glaucoma. Otras combinaciones disponibles incluyen pilocarpina y timolol, dorzolamida y timolol, y brimonidina y timolol. Además, los tres derivados de prostaglandina oftálmica —latanoprost, bimatoprost y travaprost— están disponibles en combinaciones fijas con timolol. Las drogas basadas en prostaglandina se han convertido en las principales elegidas para el tratamiento en la última década, por su dosis diaria única y su eficacia en la disminución de la PIO. Por lo tanto, las combinaciones fijas que incluyen estas drogas son de mucho interés para los oftalmólogos.

Sin embargo, con todas estas combinaciones fijas disponibles, ¿cómo sabemos cuál es la más segura y efectiva para los pacientes que no están bajo control con un solo agente? Hay información limitada sobre las comparaciones directas entre las opciones disponibles. Este artículo hace una revisión de los estudios en los que se comparan las combinaciones fijas con sus componentes individuales. Luego presenta información de un estudio reciente que compara dos combinaciones fijas para la terapia del glaucoma.

Combinación fija de latanoprost/timolol

En dos estudios prospectivos aleatorios, se demostró que una combinación fija de 0.005% de latanoprost y 0.5% de timolol disminuye mucho más la PIO que cualquiera de los dos componentes solos.^1,2 Luego de seis meses de tratamiento, la combinación fija logró reducir la PIO entre 1.0 mm Hg y 1.2 mm Hg más que el latanoprost solo y entre 1.9 mm Hg y 2.9 mm Hg más que el timolol solo.

Los resultados de la misma combinación fija de latanoprost y timolol, administrada en una única dosis por la mañana, fueron inferiores a los de las dos drogas utilizadas en conjunto (el latanoprost por la tarde y el timolol dos veces al día).³ Cuando se administra a la tarde, la combinación fija no es inferior a la dosificación individual de los dos componentes.⁴ Los investigadores concluyeron que una dosis única al día de la combinación fija es una alternativa efectiva y bien tolerada frente a las múltiples instilaciones con los dos componentes por separado.⁴

Combinación fija de travoprost/timolol

En un estudio prospectivo aleatorio que analizó nueve puntos en el tiempo durante tres meses, se demostró que una combinación fija de 0.004% de travoprost y 0.5% de timolol disminuyó la PIOc entre 1.9 mm Hg y 3.3 mm Hg más que el timolol solo.⁵ La combinación fija disminuyó la PIOc entre 0.9 mm Hg y 2.4 mm Hg más que el travoprost solo al mismo momento de medición.⁵ La misma combinación fija, dosificada a la mañana, produjo una disminución de la PIOc similar a la que logran los componentes individuales dosificados en conjunto, ya que las diferencias no exceden el 1.0 mm Hg en los intervalos del estudio en un periodo de 3 meses.⁶

Combinación fija de bimatoprost/timolol

Una combinación fija de 0.03% de bimatoprost y 0.5% de timolol brindó una eficacia similar, en la disminución de la PIOc, a la de los componentes individuales dosificados de manera conjunta. En este estudio prospectivo aleatorio, una parte de los pacientes recibió la combinación fija una vez al día en la mañana: la otra parte recibió los componentes individuales con una dosis de bimatoprost y dos de timolol al día; y un tercer grupo de validación recibió sólo el bimatoprost. La combinación fija redujo la PIOc entre 0.5 mm Hg y 1.3 mm Hg más que el bimatoprost solo.⁷ La incidencia de hiperemia conjuntival fue menor con la combinación fija que con la combinación libre o con el bimatoprost solo.⁷

En un estudio de 3 meses que comparó una combinación fija de 0.03% de bimatoprost y 0.5% de timolol, la combinación fija fue estadísticamente más efectiva en la reducción de la PIO que el bimatoprost o el timolol solos en las semanas 2 y 6.⁸ A los 3 meses, sin embargo, no hubo diferencias estadísticas significativas entre la combinación fija y el bimatoprost solo. La diferencia entre la combinación fija y el timolol fue estadísticamente significativa a los 3 meses.

Comparación de combinaciones fijas de latanoprost y travanoprost

Un estudio de un año comparó la eficacia para disminuir la PIO de una combinación fija de 0.004% de travoprost y 0.5% de timolol con la de una combinación fija de 0.005% de latanoprost y 0.5% de timolol en sujetos con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular.⁹ El estudio aleatorio, de doble máscara y grupos paralelos, hecho en varios centros, se llevó a cabo en 41 sitios de 16 países.

Los requerimientos de elegibilidad incluyeron una PIO de 24 mm Hg o mayor a las 9 a.m. y de 21 mm Hg o mayor a las 11 a.m. y 4 p.m. Se excluyeron los pacientes cuya PIO media en cualquier ojo superaba los 36 mm Hg. Los pacientes elegibles fueron asignados aleatoriamente a una de las combinaciones fijas y se les indicó que debían administrarse la medicación a las 9 a.m. todos los días.

Se realizaron mediciones a las 9 a.m., antes de la instilación de las 9 a.m., en la semana 2, la semana 6, a los 3 meses y a los 9 meses. En las visitas del mes 6 y el mes 12, se tomaron las medidas tres veces: a las 9 a.m., a las 11 a.m. y a las 4 a.m.

El objetivo principal de eficacia era determinar si la eficacia en la disminución de la PIO de la combinación travoprost/timolol no era inferior a la combinación fija de latanoprost/timolol. Para probar la no-inferioridad, se construyó un intervalo de confianza del 95% para la diferencia del grupo de tratamiento, basado en el análisis de las variaciones de los resultados en cada punto de medición (9 a.m., 11 a.m. y 4 p.m.) en el mes 12.

Los sitios de estudio registraron 408 sujetos con hipertensión ocular o glaucoma de ángulo abierto. Un paciente dejó el estudio antes de utilizar cualquier medicamento, lo que dejó 407 sujetos evaluables. Había 398 sujetos evaluables para la intención de tratamiento. Como 66 sujetos violaron el protocolo, y esto afectó la evaluabilidad general, 322 sujetos resultaron elegibles para la evaluación según el protocolo.

No se detectaron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos de estudio en los datos demográficos de referencia o valores PIO. Había más sujetos con glaucoma de ángulo abierto que con hipertensión ocular. El nivel base promedio de la PIO a las 9 a.m. era de 27.0 ± 3.1 mm Hg en el grupo de travoprost/timolol y de 27.3 ± 3.1 mm Hg en el grupo de latanoprost/timolol.

La combinación fija travoprost/timolol, de una administración diaria, fue no inferior en eficacia para reducir la PIO que la combinación fija latanoprost/timolol. El límite tope de confianza del 95% fue menor que el criterio de no inferioridad de 1.5 mm Hg en las 10 visitas y momentos del estudio, tanto en el grupo de intención de tratamiento como en el de protocolo, incluyendo las mediciones de los 12 meses.

La diferencia entre los grupos favoreció a la combinación fija de travoprost/timolol en las 10 visitas y mediciones, con un rango de entre 0.3 mm Hg y 1.0 mm Hg en los análisis de protocolo y de 0.1 mm Hg y 0.9 mm Hg en los análisis de intención de tratamiento. La PIO media en el grupo de combinación travaprost/timolol fue significativamente más baja, en términos estadísticos, que en el grupo de combinación latanoprost/timolol en tres puntos en el tiempo: en las mediciones de las 9 a.m. en la semana 2 (P = .0081), de las 9 a.m. en el mes 6 (P = .0056) y de las 11 a.m. en el mes 6 (P = .0128), en los análisis por protocolo (Figura 1). Además, en dos de estos tres puntos (a las 9 a.m. en la semana 2 y a las 9 a.m. en el mes 6), la PIO media fue significativamente más baja, en términos estadísticos, en los análisis de intención de tratamiento (Figura 2). Asimismo, cuando se compararon las mediciones de todas las visitas de las 9 a.m., la PIO media era 0,6 mm Hg más baja en el grupo de travoprost/timolol, una diferencia estadísticamente significativa (P = .0235).

En cuanto a la seguridad, se reportó hiperemia en un porcentaje mayor de pacientes del grupo de la combinación travoprost/timolol. Sin embargo, las diferencias en las mediciones promedio de hiperemia entre los dos grupos no se consideraron clínicamente relevantes. No se detectaron otros inconvenientes de seguridad sistémica u ocular.

Análisis por protocolo

Figura 1. La PIO media en el grupo de combinación fija de travoprost/timolol (TTFC) fue significativamente menor estadísticamente que en el grupo de combinación fija latanoprost/timolol (LTFC) en tres puntos de control en los análisis por protocolo.

Fuente: Topouzis F

Análisis de intención de tratamiento

Figura 2. La PIO media en el grupo de combinación fija de travoprost/timolol (TTFC) fue significativamente menor, en términos estadísticos, que en el grupo de combinación fija latanoprost/timolol (LTFC) en dos puntos en los análisis de intención de tratamiento.

Conclusiones

El papel de las combinaciones fijas de medicamentos tópicos para el glaucoma está evolucionando. Se necesitan más estudios para determinar el lugar correcto de estos agentes de combinación en el arsenal médico contra el glaucoma. Hay varias combinaciones disponibles, pero en las publicaciones sobre comparaciones directas entre ellos y combinados con otros, la información es limitada.

Con el estudio descrito arriba, se descubrió que la combinación oftálmica fija de 0.004% de travoprost y 0.5% de timolol servía para reducir la PIO y era segura y bien tolerada en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular. La solución de combinación fija de travoprost/timolol demostró no ser inferior a la solución oftálmica de combinación fija de latanoprost/timolol. Además, la combinación fija de travoprost/timolol presentó una tendencia a disminuir más la PIO en todas las visitas y puntos de control en comparación con la combinación fija de latanoprost/timolol, con una diferencia que llega hasta 1.0 mm Hg.

Referencias

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Topouzis F, Melamed S, Danesh-Meyer H, et al. A 1-year study to compare the efficacy and safety of once-daily travoprost 0.004%/timolol 0.5% to once-daily latanoprost 0.005%/timolol 0.5% in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension. Eur J Ophthalmol. 2007;17(2):183-190.

El Dr. Fotis Topouzis es profesor adjunto de oftalmología en el Departamento de Oftalmología II de la Universidad Aristotle de Thessaloniki, Thessaloniki, Grecia.