Terapias combinadas para glaucoma

ByFotis Topouzis, MD

A terapia médica para glaucoma melhorou ao longo da última década com a introdução de drogas tópicas eficientes com efeitos de longa duração. Essas drogas tornam possível controlar a PIO em muitos pacientes com glaucoma com uma dose única diária de um único agente. No entanto, em alguns pacientes nos quais a PIO não seja suficientemente controlada com um único agente, a terapia suplementar é necessária.

Em tais pacientes, é possível usar uma combinação fixa de drogas para glaucoma – dois agentes de diminuição da PIO combinados em uma única fórmula. O uso de uma combinação fixa no lugar de duas fórmulas separadas simplifica o regime médico do paciente, melhorando assim a adesão pela redução do número de instilações por dia. Uma melhor adesão pode resultar em um melhor controle da PIO, e o uso de uma combinação fixa pode também prevenir o efeito de lavagem.

Fotis Topouzis

Muitas combinações fixas para terapia de glaucoma estão disponíveis atualmente. Todas contêm timolol, o betabloqueador que, por décadas, foi o padrão no tratamento de glaucoma. Outras combinações disponíveis incluem a pilocarpina e o timolol, a dorzolamida e o timolol, e a brimonidina e o timolol. Além disso, todos os três derivados oftálmicos de prostaglandina – latanoprost, bimatoprost e travoprost – estão disponíveis em combinações fixas com timolol. As drogas a base de prostaglandina se tornaram as escolhas de primeira linha para tratamento na década passada por causa da dosagem única diária e da eficiência em diminuir a PIO. Portanto, as combinações fixas que incluem essas drogas são de grande interesse para os oftalmologistas.

Com todas essas combinações fixas disponíveis, no entanto, como saber qual é a mais segura e mais eficaz para pacientes não controlados suficientemente com um único agente? Há pouca informação para comparações diretas entre as escolhas disponíveis. Este artigo revisa estudos comparando combinações fixas com seus componentes individuais. Ele apresenta informações de um estudo recente comparando duas combinações fixas para terapia médica de glaucoma.

Combinação fixa de latanoprost/timolol

Em dois estudos prospectivos randomizados, uma combinação fixa de latanoprost 0,005% e timolol 0,5% demonstrou fornecer um maior efeito de diminuição de PIO do que cada um dos componentes isolados.^1,2 Após 6 meses de tratamento, a combinação fixa alcançou uma redução na PIO de 1,0 mm Hg a 1,2 mm Hg maior do que o latanoprost sozinho e 1,9 mm Hg a 2,9 mm Hg maior do que o timolol sozinho.

A mesma combinação fixa de latanoprost e timolol, administrada em uma única dose pela manhã, se mostrou inferior aos dois componentes das drogas dosadas concomitantemente, latanoprost à noite e timolol duas vezes ao dia.³ Quando ministrada à noite, a combinação fixa não se mostrou inferior aos dois componentes dosados individualmente.⁴ Os investigadores do estudo concluíram que a dose diária única da combinação fixa forneceu uma alternativa eficaz e bem tolerada a múltiplas instilações com os dois componentes individuais.

Combinação fixa de travoprost/timolol

Uma combinação fixa de travoprost 0,004% e timolol 0,5% diminuiu a PIO em 1,9 mm Hg a 3,3 mm Hg a mais do que o timolol isolado em nove pontos de tempo ao longo de 3 meses em um estudo prospectivo randomizado.⁵ A combinação fixa diminuiu a PIO em 0,9 mm Hg a 2,4 mm Hg a mais do que o travoprost isolado no mesmo número de pontos de tempo.⁵ A mesma combinação fixa, dosada pela manhã, produziu uma redução na PIO qualificada como similar àquela conseguida pelos componentes individuais dosados concomitantemente porque as diferenças não excederam a 1,0 mm Hg em intervalos ao longo de um período de estudo de 3 meses.⁶

Combinação fixa de bimatoprost/timolol

Uma combinação fixa de bimatoprost 0,03% e timolol 0,5% forneceu uma eficácia na diminuição de PIO similar àquela dos componentes individuais dosados concomitantemente.⁷ Neste estudo prospectivo randomizado, os pacientes de um grupo receberam a combinação fixa uma vez por dia pela manhã; o outro grupo recebeu os componentes individuais com bimatoprost dosados uma vez diariamente e timolol duas vezes diariamente; e um terceiro grupo de validação recebeu bimatoprost sozinho. A combinação fixa produziu uma redução na PIO de 0,5 mm Hg a 1,3 mm Hg maior do que o bimatoprost sozinho.⁷ A incidência de hiperemia conjuntiva foi menor com a combinação fixa do que com a combinação não fixa ou com o bimatoprost sozinho.⁷

Em um estudo de 3 meses comparando a combinação fixa de bimatoprost 0,03% e timolol 0,5%, a combinação fixa foi estatística e significativamente mais efetiva na redução de PIO do que o bimatoprost sozinho ou o timolol sozinho nas semanas 2 e 6.⁸ Em 3 meses, no entanto, não houve diferença estatisticamente significativa entre a combinação fixa e o bimatoprost sozinho. A diferença entre a combinação fixa e o timolol foi estatisticamente significativa em 3 meses.

Comparação entre as combinações fixas de latanoprost e travoprost

Um estudo de 1 ano comparou a eficácia na redução de PIO de uma combinação fixa de travoprost 0,004% e timolol 0,5% com a de uma combinação fixa de latanoprost 0,005% e timolol 0,5% em sujeitos com glaucoma de ângulo aberto ou hipertensão ocular.⁹ O estudo ativo controlado, em grupos paralelos, multicentral, duplo-cego, randomizado foi conduzido em 41 locais em 16 países.

Os requisitos de elegibilidade incluíram uma PIO de 24 mm Hg ou maior às 9 da manhã e de 21 mm Hg ou maior às 11 da manhã e 4 da tarde. Os pacientes eram excluídos se a média de PIO em um dos olhos fossem maior do que 36 mm Hg. Os pacientes adequados eram aleatoriamente designados igualmente para uma das combinações fixas e instruídos para administrarem a medicação todos os dias às 9 da manhã.

Medidas foram tomadas às 9 da manhã, antes da instilação diária das 9 da manhã, em 2 semanas, 6 semanas, 3 meses e 9 meses. Nas visitas de 6 e 12 meses, mas medidas foram tomadas em três pontos de tempo: 9 da manhã, 11 da manhã e 4 da tarde.

O principal objetivo foi determinar se a eficácia da combinação fixa de travoprost/timolol na redução da PIO não era inferior à combinação fixa de latanoprost/timolol. Para testar a não-inferioridade, foi construído um intervalo de confiança de 95% para a diferença no grupo de tratamento com base na análise dos resultados da variância para cada ponto de tempo (9 da manhã, 11 da manhã e 4 da tarde) no 12º mês.

Os locais de estudo registraram 408 sujeitos com hipertensão ocular ou glaucoma de ângulo aberto. Um dos pacientes se retirou antes de usar qualquer medicação, deixando 407 avaliáveis para segurança. Havia 398 sujeitos avaliáveis para intenção de tratamento. Como 66 sujeitos apresentavam violações de protocolo que afetavam a avaliabilidade geral, 322 sujeitos eram adequados para avaliação de per protocolo.

Nenhuma diferença estatisticamente significativa foi observada entre os dois grupos de estudo em demografia de linha de base ou valores de PIO. Havia mais sujeitos com glaucoma de ângulo aberto do que com hipertensão ocular. A média da PIO com linha de base em 9 da manhã foi de 27,0 ± 3,1 mm Hg no grupo travoprost/timolol e 27,3 ± 3,1 mm Hg no grupo latanoprost/timolol.

A combinação fixa de travoprost/timolol, administrada uma vez por dia, não foi inferior à combinação fixa de latanoprost/timolol quanto à eficácia na redução de PIO. O limite de confiança (95%) superior foi menor do que o critério de não-inferioridade de 1,5 mm Hg em todas as 10 visitas e horários de estudo nas análises de ambas as populações de intenção de tratamento e de per protocolo, incluindo as medidas do mês 12.

As diferenças entre os grupos favoreceram a combinação de travoprost/timolol em todas as 10 visitas e horários, com uma variação de 0,3 mm Hg a 1,0 mm Hg nas análises de per protocolo e de 0,1 mm Hg a 0,9 mm Hg nas análises de intenção de tratamento. A média da PIO no grupo da combinação travoprost/timolol foi estatística e significativamente mais baixa do que no grupo da combinação latanoprost/timolol em três pontos de tempo — medidas de 9 da manhã da semana 2 (P = 0,0081), 9 da manhã do mês 6 (P = 0,0056) e 11 da manhã do mês 6 (P = 0,0128) — nas análises de per protocolo (Figura 1). Além disso, em dois desses três pontos de tempo (9 da manhã da semana 2 e 9 da manhã do mês 6), a média da PIO se mostrou estatística e significativamente mais baixa com a análise de intenção de tratamento (Figura 2). Além do mais, quando as medidas do ponto de tempo de 9 da manhã foram agrupadas em todas as visitas, a média da PIO foi 0,6 mm Hg mais baixa no grupo travoprost/timolol, uma diferença estatisticamente significativa (P = 0,0235).

Análise de Per Protocolo

Figura 1. A média da PIO no grupo de combinação travoprost/timolol (CFTT) foi estatística e significativamente menor do que a do grupo de combinação latanoprost/timolol combination (CFLT) em três pontos de tempo na análise de per protocolo.

Fonte: Topouzis F

Análise de Intenção de Tratamento

Figura 2. A média da PIO no grupo de combinação travoprost/timolol combination (CFTT) demonstrou ser estatística e significativamente menor do que a do grupo de combinação latanoprost/timolol combination (CFLT) em dois pontos de tempo com a análise de intenção de tratamento.

Com relação à segurança, foi reportada hiperemia em uma porcentagem mais alta para pacientes no grupo da combinação travoprost/timolol. No entanto, diferenças nas pontuações médias de hiperemia entre os dois grupos não foram consideradas clinicamente relevantes. Nenhuma outra preocupação de segurança sistêmica ou ocular foi observada.

Conclusões

O papel das combinações fixas de medicamentos tópicos para glaucoma está evoluindo. Estudos adicionais são necessários para determinar o lugar apropriado desses agentes de combinações no arsenal médico para o glaucoma.

Muitas combinações estão disponíveis, mas há pouca informação na literatura sobre comparações diretas entre elas.

O estudo descrito acima mostrou que a solução oftálmica de combinação fixa de travoprost 0,004% e timolol 0,5% foi eficaz na redução da PIO e foi segura e bem tolerada em pacientes com glaucoma de ângulo aberto ou hipertensão ocular. A solução de combinação fixa de travoprost/timolol demonstrou ser não inferior à solução oftálmica de combinação fixa latanoprost/timolol. Além disso, a combinação fixa de travoprost/timolol apresentou uma tendência para uma redução maior da PIO em todas as visitas e pontos de tempo quando comparadas com a combinação fixa de latanoprost/timolol, com diferenças variando até 1,0 mm Hg.

Referências

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Dr. Fotis Topouzis é um professor assistente de oftalmologia no II Departamento de Oftalmologia da Universidade Aristóteles de Thessaloniki, Thessaloniki, Grécia.