As terapias de combinação fixa para glaucoma fornecerão aos pacientes uma melhor opção de tratamento?

Ao determinar o melhor método para tratar pacientes com glaucoma em desenvolvimento, os oftalmologistas devem considerar como melhor utilizar os recursos. Foi demonstrado que a taxa de progressão é um fator de risco significativo para deficiência visual ou cegueira. Portanto, é importante que um paciente com uma rápida taxa de progressão de glaucoma seja diagnosticado e tratado de forma adequada. O controle de pacientes com glaucoma em desenvolvimento deve ser individualizado. Um paciente com glaucoma progredindo rapidamente necessita de tratamento inicial mais agressivo para diminuir a PIO. A terapia de combinação fixa é uma boa opção de tratamento para esses pacientes por ser eficaz e segura.

Muitas classes de agentes que reduzem a PIO são usadas para tratar glaucoma e hipertensão ocular, incluindo análogos de prostaglandina, betabloqueadores, alfa agonistas e inibidores da anidrase carbônica. De um modo geral, as combinações análogas de prostaglandina/beta antagonista tendem a ser as agentes mais eficazes na redução da PIO. Os receptores antagonistas beta, os inibidores de anidrase carbônica e os agonistas alfa usados isoladamente têm menor eficácia do que os análogos de prostaglandina.

Dada a similaridade na eficácia entre os agentes de combinação fixa e os regimes correspondentes de combinação não-fixa, é sensato prescrever o tratamento que seja o mais fácil de usar e o preferido pela maioria dos pacientes. A adesão pode ser melhorada com um colírio mais confortável.^1,2 A adesão melhorada se traduziria então em um controle melhor da PIO para o paciente.

As terapias de combinação fixa simplificam um regime de drogas pela redução do número total de gotas instiladas por dia. Elas também evitam o efeito de lavagem pela rápida instilação seqüencial de gotas individuais e podem melhorar a adesão com terapia crônica. Finalmente, um único frasco também reduz o risco de confusão entre dois tratamentos. Não há razão para acreditar que a terapia de combinação fixa causará mais efeitos colaterais adversos do que dois agentes administrados separadamente. Além disso, a instilação de dois medicamentos em uma gota reduz a quantidade de preservativos aplicados aos olhos, diminuindo o risco de alergia ou hiperemia ocular. As combinações fixas são geralmente mais bem toleradas do que seus componentes separados.

Testes clínicos envolvendo a solução ocular de combinação fixa DuoTrav (travoprost 0,004%/timolol 0,5%; Alcon Laboratories Inc.) demonstraram que o medicamento é seguro, bem tolerado e tão eficaz quanto utilizar drogas concomitantemente no tratamento de pacientes com glaucoma de ângulo aberto e hipertensão ocular.

Mecanismo de ação

A medicação combinada reúne a prostaglandina travoprost, um agonista completo do receptor FP, que reduz o fluxo através das vias uveoescleral e trabecular, e o betabloqueador timolol, que reduz a taxa de produção do humor aquoso no epitélio ciliar, diminuindo assim o influxo do humor aquoso. A combinação demonstrou ser tão eficaz na redução da PIO quanto os medicamentos administrados separadamente. Este método de administração deve melhorar a adesão bem como reduzir os efeitos de lavagem potenciais ao se aplicar múltiplos medicamentos sequencialmente.

Dados clínicos

Comparação com a combinação fixa latanoprost/timolol. Os dados prévios da fase 3 mostraram que DuoTrav uma vez ao dia alcançou consistentemente valores médios de PIO menores do que a droga de combinação Xalacom (latanoprost 0,005%/timolol 0,5%; Pfizer).³

No teste realizado por Topouzis e colegas, 407 pacientes foram escolhidos aleatoriamente para uma dose diária de DuoTrav ou Xalacom às 9 da manhã todos os dias. A PIO foi medida às 9 da manhã (antes da administração), às 11 da manhã e às 4 da tarde nos meses 6 e 12, e às 9 da manhã (antes da administração) somente nas semanas 2 e 6 e nos meses 3 e 9.

Os resultados ao longo do teste de 12 meses mostraram uma tendência geral de diminuir a PIO em todos os pontos de tempo com DuoTrav, com PIOs estatística e significativamente menores na semana 2 às 9 da manhã (P = 0,0081), no mês 6 às 9 da manhã (P = 0,0056) e no mês 6 às 11 da manhã (P = 0,0128). Agrupados em todas as visitas, a diferença às 9 da manhã também foi estatística e significativamente favorável ao DuoTrav (P = 0,0235).

Estudo de curva diurna. Outro teste de fase 3 do DuoTrav incluiu uma análise de posologia de 6 semanas na qual dosagens idênticas foram administradas a pacientes para determinar se o horário da dosagem afetava a eficácia.⁴ No estudo, 48 pacientes receberam a combinação de medicamentos pela manhã e 44 receberam a dosagem à noite. A pressão intraocular foi então medida às 9 da manhã, às 11 da manhã e às 4 da tarde nas semanas 2 e 6. Parâmetros demográficos tais como sexo, etnia, cor da íris e diagnose eram similares nos dois grupos de tratamento.

Ambas as dosagens, diurna e noturna, de DuoTrav produziram reduções médias de PIO similares, com a diminuição mais significativa às 9 da manhã, quando a PIO diminuiu em 10 mm Hg. A curva diurna era achatada para a dosagem diurna, mas isto não era estatisticamente significativo. A incidência de hiperemia foi mínima e similar em ambos os grupos.

Estas descobertas sugerem que tanto a dosagem diurna quanto a noturna são igualmente eficazes com o DuoTrav. Eu acho que a equivalência clínica das doses diurna e noturna pode ser útil para adaptar o tratamento ao paciente (ex.: para pacientes que tendem a esquecer a dose da noite).

Conveniência aumentada

Os principais testes de fase 3 do DuoTrav mostraram que a combinação de medicamentos atingiu resultados comparáveis com a administração concomitante, reduzindo a PIO da linha de base em 9,1 mm Hg no ponto de tempo de 24 h após a dosagem, comparado com a redução de 9,3 mm Hg para dosagem individual de Travatan e timolol.⁵ Além disso, 83% dos pacientes tinham PIO de 18 mm Hg ou inferiores.5 Ademais, Barnebey et al encontraram que o DuoTrav reduziu a PIO em até 12 mm Hg.⁶ A vantagem potencial do DuoTrav é que, combinando medicamentos em um único colírio, aumentará a adesão do paciente e, portanto, melhorará os resultados. O Estudo de Tratamento de Hipertensão Ocular relatou que aproximadamente 40% dos pacientes com glaucoma ou hipertensão necessitaram de 2 ou mais medicamentos para controlar a PIO cinco anos depois do diagnóstico.⁷ Pesquisas mostraram que a redução do número de medicamentos aumenta a probabilidade de adesão. Um estudo informou que 32% dos pacientes eram complacentes com um regime de controle de glaucoma que incluía dois medicamentos diários comparados com uma taxa de 49% de adesão para pacientes que administraram um único medicamento.⁸ Como o glaucoma é assintomático nos estágios iniciais, os pacientes estão menos propensos a cumprir totalmente com a dosagem porque não há percepção de doença. Outras barreiras à adesão incluem a intolerância ao medicamento, o esquecimento e a inabilidade de espremer o frasco para instilar as gotas. A redução do número de gotas que um paciente necessita administrar pode tratar de cada uma dessas barreiras.

Além da falta de adesão, a administração inadequada de medicamento poderia ser reduzida pelo uso de um único colírio. Geralmente, os pacientes devem esperar 5 a 10 minutos entre gotas de diferentes medicamentos; no entanto, estudos indicaram que muitos pacientes não o fazem.⁹ Aproximadamente 45% do primeiro medicamento é lavado se o paciente esperar apenas 30 segundos entre as instilações e 17% é lavado se o paciente esperar 2 minutos.⁹

Ao facilitar a administração de colírios, a terapia combinada poderia melhorar significativamente os resultados do tratamento. O DuoTrav demonstrou ser eficaz tanto em testes clínicos quanto em tratamento típico em nossa clínica. A terapia de combinação fixa do DuoTrav tem uma eficácia de redução de PIO superior a qualquer de seus componentes individuais isolados, sem um aumento nos efeitos colaterais. Além disso, as combinações fixas fornecem a conveniência de dosagens únicas diárias flexíveis e são seguras e eficazes se comparadas à administração concomitante de dois agentes. A adesão é um item chave no controle médico do glaucoma, e é necessário simplificar o tratamento e educar o paciente.

Referências

1. Nordmann JP, Auzaneau N, Ricard S, Berdeaux G. Vision related quality of life and topical glaucoma treatment side effects. Health Qual Life Outcomes. 2003;1(1):75.
2. Tsai JC, McClure CA, Ramos SE, et al. Compliance barriers in glaucoma: a systematic classification. J Glaucoma. 2003;12:393-398.
3. Topouzis F, Melamed S, Danesh-Meyer H, et al. A 1-year study to compare the efficacy and safety of once-daily travoprost 0.004%/timolol 0.5% to once-daily latanoprost 0.005%/timolol 0.5% in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension. Eur J Ophthalmol. 2007;17(2):183-190.
4. Denis P, Andrew R, Wells D, Friren B. A comparison of morning and evening instillation of a combination travoprost 0.004%/timolol 0.5% ophthalmic solution. Eur J Ophthalmol. 2006;16:407-415.
5. Hughes BA, Bacharach J, Craven ER, et al. A three-month, multicenter, double-masked study of the safety and efficacy of travoprost 0.004%/timolol 0.5% ophthalmic solution compared to travoprost 0.004% ophthalmic solution and timolol 0.5% dosed concomitantly in subjects with open angle glaucoma or ocular hypertension. J Glaucoma. 2005;14:392-399.
6. Barnebey HS, Orengo-Nania S, Flowers BE, et al. The safety and efficacy of travoprost 0.004%/timolol 0.5% fixed combination ophthalmic solution. Am J Ophthalmol. 2005;140:1-7.
7. Kass MA, Heuer DK, Higginbotham EJ, et al. The Ocular Hypertension Treatment Study: a randomized trial determines that topical ocular hypotensive medication delays or prevents the onset of primary open-angle glaucoma. Arch Ophthalmol. 2002;120:701-713.
8. Patel SC, Spaeth GL. Compliance in patients prescribed eyedrops for glaucoma. Ophthalmic Surg. 1995;26(3):233-236.
9. Chrai SS, Makoid MC, Eriksen SP, Robinson JR. Drop size and initial dosing frequency problems of topically applied ophthalmic drugs. J Pharm Sci. 1974;63(3):333-338.

Prof. Denis é Chefe do Departamento de Oftalmologia do Hospital Edouard Herriot em Lyon, França.