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Pesquisa sobre retina tem como foco patologias preexistentes
Testes anteriores sugerem que novas terapias com drogas derivadas da pesquisa genética podem oferecer uma abordagem viável para o tratamento da.
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Drogas anticomplementares e a terapia com peptídeos de integrina representam um método novo e complexo de tratamento de doenças, como a degeneração macular relacionada à idade, que tem como foco patologias preexistentes.
“Desenvolver terapias com drogas a partir de descobertas genéticas é uma tarefa desafiadora, principalmente para doenças crônicas. Essa não é a forma típica de mutações do transtorno de Mendelian, em que é necessário substituir uma enzima ou proteína e isso resulta em um tratamento ou uma cura”, disse o Dr. Michael Tolentino, em uma entrevista por email para a Ocular Surgery News.
A dificuldade de modular o complemento, por exemplo, pode ser explicada observandose o processo de ativação em cascata do sistema como análogo à explosão de uma bomba, de acordo com o Dr. Tolentino.
Michael Tolentino
“O sistema complementar consiste em 30 proteínas em nosso sangue que esperam para ser acionadas, como uma pólvora que permanece inerte até que seja detonada”, afirmou o médico. “Após a explosão, ocorre uma reação em cadeia de eventos que resulta na formação do complexo de ataque à membrana, que atua como estilhaços de bomba e penetra nas membranas. Infelizmente, esses ‘estilhaços’ não são direcionados e, se explodirem em uma célula epitelial de pigmento retinal ou em um fotorreceptor, a explosão terá as mesmas propriedades destrutivas”.
Da mesma forma, a terapia com peptídeos de integrina é complicada por sua abordagem com vários fatores. De acordo com o Dr. Hugo Quiroz-Mercado, ela interrompe a produção de VEGF, reduz os receptores e interrompe as enzimas de quinase tirosina associadas a esses receptores. Além disso, ela interfere na adesão de célula para célula e produz altos níveis de descolamento vítreo e liquefação de vítreo, permitindo que o VEGF seja removido do olho.
“Diferentemente das abordagens antiVEGF que vinculam o VEGF já produzido, a terapia com peptídeos de integrina aborda a cascata angiogênica no início do processo e em várias etapas simultaneamente”, afirmou o Dr. Quiroz-Mercado.
Terapia anticomplemento
O sistema complementar é uma via bioquímica que atua como defesa imunológica contra os patógenos. Para controlar esse sistema e evitar a imunopatologia, o corpo introduz uma série de proteínas regulatórias durante a ativação. No entanto, em determinadas circunstâncias, o controle é insuficiente ou não ocorre devido a anormalidades genéticas.
Hugo Quiroz-Mercado
“O sistema complementar tem fatores que atuam como um esquadrão antibomba”, comentou o Dr. Tolentino. “O fator H é o principal. Sua função é proteger nossas células dessas bombas neutralizando a reação em cadeia do complemento, que resulta na formação do complexo de ataque à membrana. Imagine se, em vez de ter um excelente esquadrão antibomba, você tivesse um grupo de alunos do ensino médio em seu esquadrão. Haveria vários danos colaterais”.
A ativação da cascata complementar e sua regulação representam duas áreas de interesse para os pesquisadores focados no tratamento da DMRI. Alguns deles trabalham com drogas anticomplementares para bloquear o C3, o principal modulador na parte superior da cascata, enquanto outros investigam terapias para bloquear o C5, que é inferior e teoricamente mais seguro. Também há outros pesquisadores que investigam proteínas de fusão para restaurar o fator H, que pode sofrer mutação em pacientes com DMRI.
Em uma análise sobre a terapia de anticomplemento publicada na Clinical and Experimental Ophthalmology, pesquisadores observaram que essa evidência na complicação do envolvimento do sistema na DMRI começou a surgir há mais de 15 anos.
“Estudos histológicos e bioquímicos de corpos coloides descobriram que vários componentes do sistema complementar eram identificáveis como elementos moleculares dos depósitos extracelulares das características encontradas no início da DMRI. Além disso, olhos obtidos de doadores humanos diagnosticados com um distúrbio renal relacionado a complementos... demonstraram depósitos semelhantes a corpos coloides no fundo que eram, em termos clínicos e de composição, análogos aos corpos coloides na DMRI”, escreveram os autores do estudo.
Uma validação subsequente ocorreu em 2005, explicaram eles, quando os estudos comprovaram uma ligação entre variantes de alelo no gene do fator H e na DMRI. Além disso, já foi feito o relato sobre o risco elevado de DMRI com mutações em outros genes de codificação complementar.
“À medida que envelhecemos, desenvolvemos uma inflamação crônica, e as células dos olhos são afetadas com a destruição do complemento isolado. … Ao longo do tempo, desenvolvemos um detrito que é formado e corroído (oxidado), resultando na produção de corpos coloides. A oxidação desses corpos coloides estimula a regulação positiva do VEGF que causa DMRI úmida, e o detrito inflamatório oxidado ativa os macrófagos, o que pode resultar na ‘absorção do tecido’, levando à atrofia geográfica”, afirmou o Dr. Tolentino.
Pesquisas em andamento
A grande questão abordada pelos pesquisadores de anticomplementos é se as complicações da DMRI podem ser interrompidas depois de iniciadas, explicou o Dr. Tolentino.
“Estamos estudando pacientes com atrofia geográfica com inibidores da cascata complementar para verificar se isso interromperá a absorção da retina pelos macrófagos e, possivelmente, diminuir a regulação positiva do VEGF, eliminando o estímulo de anafilatoxinas”, disse ele, observando que as anafilatoxinas inflamatórias amplificam os danos à cascata complementar, propagando o ciclo de alimentação prospectiva.
Outra questão é se o polimorfismo do fator H é um gene predisponente que define o estágio das complicações da DMRI ou o fator central que contribui com a propagação dessas complicações.
O Dr. Tolentino acredita que todas as táticas para inibir a “explosão” valem a pena. Porém, bloquear o complemento em um nível superior poderia tornar inativa a atuação da opsonina, um processo no qual as bactérias são cobertas com fatores que facilitam a fagocitose e, consequentemente, o risco de infecção, disse o médico. Inversamente, bloquear o complemento em um nível muito baixo, pode resultar em um tratamento ineficaz.
“Teoricamente, neutralizar a ativação é a tática mais adequada, a menos que você tenha uma molécula que possa ser potente e rápida o suficiente para capturar todos os estilhaços no momento da explosão”, afirmou o doutor.
Em uma apresentação no encontro da American Academy of Ophthalmology de 2011, o Dr. Peter K. Kaiser, membro do Conselho Editorial de Retina/Vítreo da OSN, mencionou o peptídio cíclico sintético da Alcon, AL-78898A, como um bloqueador potencial do C3, assim como o Soliris (eculizumab, Alexion) (aprovado pela U.S. Food and Drug Administration) e o ARC-1905 (Ophthotech), como bloqueadores potenciais do C5. Um fragmento Fab conhecido como FCFD4514S (Genentech/Roche), que bloqueia a segmentação mediada pelo fator D do fator B, também foi discutido.
Outras drogas anticomplemento estão sendo investigadas, como a POT-4 (compstatin, Potentia), para inibir o C3, a TA106 (Taligen Therapeutics), para atribuir o fator B complementar e o fator H recombinante (Taligen/Optherion) como suplementação, entre outras.
“Do ponto de vista farmacológico, as terapias otimizadas para componentes específicos do percurso irão diferir em seus mecanismos de ação, facilitando a inibição, a substituição ou a modulação de seus alvos”, completaram os autores do estudo.
O Dr. Tolentino é otimista em relação às drogas anticomplementares para a DMRI e acredita que as pesquisas também devem se concentrar na modulação do ciclo visual e na biologia de macrófagos, percursos comuns no desenvolvimento da degeneração macular de estágio final.
Terapia com peptídeos de integrina
Outra opção é a terapia com peptídeos de integrina, um novo tipo de tratamento para doenças oculares vasculares, como DMRI úmida e edema macular diabético.
“As moléculas que interferem nas integrinas foram relatadas há mais de 15 anos. … Curiosamente, embora essa área seja estudada há muitos anos, há pouquíssimas moléculas que realmente se unem aos receptores da integrina da forma desejada”, disse o Dr. Quiroz-Mercado para a Ocular Surgery News.
Uma dessas moléculas, o oligopeptídeo ALG-1001, se une a vários locais receptores e afeta diversos percursos, de acordo com um comunicado à imprensa emitido em dezembro de 2011 pela Allegro Ophthalmics. Ela foi descoberta pela Allegro em colaboração com a CalTech e, atualmente, está passando por um estudo da fase 1b/2a, que inclui 30 participantes com edema macular diabético. O teste tem um projeto de ajuste de dosagem, com participantes que recebem três injeções mensais seguidas de quatro meses de avaliação. O resultado principal é a segurança e o secundário, a eficácia.
O estudo 1 da fase anterior do ALG-1001, que tinha um projeto de dosagem única de rótulo aberto, incluía participantes com edema macular diabético em estágio avançado de 20/100, ou até mais alto, com ou sem retinopatia proliferativa diabética. Mais de 50% mostraram um aumento da acuidade visual melhor corrigida de três a cinco linhas após 90 dias, segundo o comunicado, assim como uma melhoria na espessura da mácula central vista pela tomografia de coerência óptica.
Além disso, os participantes que não tiveram melhorias, não apresentaram progressão da doença ou deterioração nos resultados da espessura macular central durante o período de teste de 150 dias.
“Nossos testes realizados em humanos e animais até aqui demonstraram que a terapia com peptídeos de integrina é extremamente segura”, afirmou o Dr. Quiroz-Mercado, observando que as integrinas visadas pela droga têm regulação positiva e estão presentes somente em células envolvidas com a neovascularização.
“As células de todo o corpo que não estão ativamente envolvidas na neovascularização, não produzirão esses receptores de integrina e, dessa forma, nossa droga não terá outros locais de ligação”, completou.
De acordo com o comunicado da Allegro, a molécula ALG-1001 tem um mecanismo único de ação que interrompe a produção de VEGF em sua origem, aumentando potencialmente a eficácia e a durabilidade em relação à terapia antiVEGF. – por Michelle Pagnani
Referência:
- Troutbeck R, Al-Qureshi S, Guymer RH. Therapeutic targeting of the complement system in age-related macular degeneration: a review. Clin Exp Ophthalmol. 2012;40(1):18-26.
Para maiores informações:
- O Dr. Hugo Quiroz-Mercado pode ser encontrado em Medica Sur, Pente de Piedra 150-514, México DF 14050, México ou na University of Colorado Denver Health Medical Center, 777 Bannock St., Denver, CO 80204; 720-425-0230; email: hugoquiroz@yahoo.com.
- O Dr. Michael Tolentino pode ser encontrado no Center for Retina and Macular Diseases, 250 Avenue K SW, Winter Haven, FL 33803; 863-297-5400; email: miket@crmd.net.
- Divulgação de informações: O Dr. Quiroz-Mercado é consultor da Allegro Ophthalmics. O Dr. Tolentino recebe gratificações por pesquisas da Novartis, da Genentech, da Ophthotech e da Pfizer. Ele também é consultor das seguintes empresas: Catalyst Biosciences, Promedior, Bausch + Lomb, Bayer, Ophtherion, Sequenom e Arctic Dx.