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La investigación de la retina se centra en la patología de enfermedad subyacente
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Las drogas anticomplementos y la terapia peptídica con integrina representan un nuevo método complejo para el tratamiento de enfermedades como la degeneración macular relacionada a la edad que está centrada en la patología de la enfermedad subyacente.
“Desarrollar terapias de drogas a partir de descubrimientos genéticos es un negocio complicado, especialmente en enfermedades crónicas. Esta no es la forma típica Mendeliana de las mutaciones donde se necesita reemplazar una enzima o proteína y [resulta en] un tratamiento o cura,” dijo el Dr. Michael Tolentino en una entrevista por correo electrónico con Ocular Surgery News.
La dificultad de modular complementos, por ejemplo, puede explicarse al observar el proceso de activación en cascada del sistema como análogo a la detonación de una bomba, según el Dr. Tolentino.
Michael Tolentino
“El sistema de complemento consta de 30 proteínas en nuestra sangre que esperan ser activadas, como la pólvora, que está inerte hasta que es detonada,” explicó. “Una vez que se detonó, se produce una reacción en cadena de eventos que resultan en la formación del complejo de ataque a la membrana, que actúa como esquirlas y penetra las membranas. Desafortunadamente, estas ‘esquirlas’ no tienen dirección y si explotan en una célula epitelial del pigmento retiniano o fotoreceptor, la explosión tendrá las mismas propiedades destructivas.”
Del mismo modo, la terapia peptídica con integrina es complicada en su enfoque por múltiples factores. Según el Dr. Hugo Quiroz-Mercado, altera la producción de VEGF, reduce los receptores e interrumpe las encimas de tirosina kinasa asociadas con dichos receptores. Además, interfiere con la adhesión de célula a célula y produce altos niveles de desprendimiento del vítreo posterior y liquefacción del vítreo, permitiendo que el VEGF se filtre al ojo.
“A diferencia de los enfoques anti-VEGF que curan el VEGF ya producido, la terapia peptídica con integrina se enfoca primero en la cascada angiogénica en el proceso y en varios pasos simultáneamente,” dijo el Dr. Quiroz-Mercado.
Terapia anticomplemento
El sistema de complemento es un proceso bioquímico que sirve como defensa inmunológica contra los patógenos. Para controlar este sistema y prevenir la inmunopatología, el cuerpo activa una serie de proteínas reguladoras durante la activación. No obstante, en ciertas circunstancias, el control no es suficiente o no ocurre debido a anormalidades genéticas.
Hugo Quiroz-Mercado
“El sistema de complemento tiene factores que sirven como un escuadrón antibombas,” dijo el Dr. Tolentino. “Un factor importante es el factor H. Tiene como objetivo proteger nuestras células de estas bombas desactivando la reacción en cadena del complemento, que resulta en la formación del complejo de ataque a la membrana. Imaginemos que, en vez de tener un escuadrón antibombas excepcional, tenemos un grupo de estudiantes de secundaria como escuadrón. Entonces sufriremos muchos daños colaterales.”
La activación de la cascada del complemento y su regulación representan dos áreas de interés para los investigadores centrados en el tratamiento de la DMRE. Algunos están trabajando en drogas anticomplemento para bloquear C3, el modulador clave en la parte superior de la cascada, mientras que otros investigan terapias para bloquear el C5, que es el inferior y podría, en teoría, ser más seguro. Aún hay otros que investigan las proteínas de fusión para restaurar el factor H que puede mutarse en pacientes con DMRE.
En una revisión sobre la terapia anticomplementos publicada en Clinical and Experimental Ophthalmology, los investigadores observaron que la evidencia que implicaba la participación del sistema en la DMRE comenzó a surgir hace 15 años.
“Los estudios histológicos y bioquímicos de las drusas demostraron que se podían identificar varios componentes del sistema de complemento como constituyentes moleculares de los depósitos extracelulares característicos que se encontraron en la aparición inicial de la DMRE. Además, en los ojos que se obtuvieron de donantes humanos diagnosticados con trastorno renal relacionado con el complemento … se observaron depósitos como las drusas en el fondo que eran análogos clínicamente y en su composición a la drusa en la DMRE,” escribieron los autores del estudio.
Se realizó una validación posterior en 2005, dijeron, cuando los estudios demostraron un vínculo entre las variante alélicas en el gen del factor H y la DMRE. Asimismo, desde entonces se ha informado un aumento del riesgo de mutaciones conjuntamente con la DMRE en otros genes de codificación del complemento.
“A medida que crecemos, desarrollamos inflamación crónica y las células del ojo son bombardeadas con la destrucción del complemento suelto. … Con el tiempo, desarrollamos desechos que se acumulan y corroen (oxidan), lo que resulta en la producción de drusas. La oxidación de estas drusas incita el aumento de VEGF que causa la DMRE húmeda y los desechos inflamatorios corrosivos activan los macrófagos, lo que provoca el desgaste del tejido y conlleva a la atrofia geográfica,” explicó el Dr. Tolentino.
Investigación actual
La pregunta más importante que enfrentan los investigadores de anticomplementos es si se pueden detener las complicaciones de la DMRE una vez que comenzaron, dijo el Dr. Tolentino.
“Estamos estudiando pacientes con atrofia geográfica con inhibidores de la cascada del complemento para ver si esto evita que los macrófagos coman la retina y si se puede disminuir el aumento del VEGF mediante la eliminación del estímulo de las anafilatoxinas,” dijo, al observar que las anafilatoxinas inflamatorias amplifican el daño de la cascada del complemento por la propagación de un circuito de realimentación.
Otra pregunta es si el polimorfismo del factor H es un gen de predisposición que establece la etapa para las complicaciones de la DMRE o es el factor central que contribuye a su propagación.
El Dr. Tolentino cree que toda táctica para inhibir la “detonación” vale la pena. Sin embargo, el bloqueo del complemento en un nivel más alto podría desactivar la opsonización, un proceso por el cual se revisten las bacterias con factores que facilitan la fagocitosis y, por lo tanto, el riesgo de infección, dijo. Por el contrario, el bloqueo muy bajo puede resultar ser un tratamiento ineficaz.
“En teoría, eliminar la explosión es una mejor táctica, a menos que tenga una molécula que sea lo suficientemente poderosa y rápida como para atrapar todas las esquirlas en el momento de la explosión,” agregó.
Durante una presentación en una reunión de la American Academy of Ophthalmology en 2011, el Dr. Peter K. Kaiser, miembro de la Junta Editorial de la Retina/Vítreo de OSN, mencionó los peptídos cíclicos sintéticos de Alcon AL-78898A como posibles bloqueadores del C3, así como también Soliris (eculizumab, Alexion) (aprobado por la U.S. Food and Drug Administration y ARC-1905 (Ophthotech) como posibles bloqueadores del C5. También se discutió sobre un fragmento Fab conocido como FCFD4514S (Genentech/Roche) que bloquea la apertura del factor B mediada por el factor D.
Otras drogas anticomplementos que están bajo investigación incluyen: POT-4 (compstatin, Potentia) para inhibir el C3, TA106 (Taligen Therapeutics) para dirigirse al factor B del complemento y al factor H recombinante (Taligen/Optherion) como suplemento, entre otras.
“Farmacológicamente, las terapias optimizadas para componentes específicos del proceso difieren en el mecanismo de acción, la facilitación de la habitación, la sustitución o modulación del objetivo,” escribieron los autores del estudio.
Si bien el Dr. Tolentino es optimista con respecto a las drogas anticomplementos para la DMRE, cree que la investigación también debería enfocarse en la modulación del ciclo visual y la biología del macrófago, procesos comunes en el desarrollo de la degeneración macular de la etapa final.
Terapia peptídica con integrina
Otra opción es la terapia peptídica con integrina, un tipo de tratamiento emergente para las enfermedades vasculares del ojo como la DMRE húmeda y el edema macular diabético.
“Las moléculas que interfieren con las integrinas se han descrito durante más de 15 años. … Curiosamente, si bien este área se ha comprendido durante muchos años, existen varias moléculas que pueden unirse a los receptores objetivos de la integrina en la forma deseada,” le dijo el Dr. Quiroz-Mercado a Ocular Surgery News.
Una de esas moléculas, oligopéptido ALG-1001, se une a múltiples sitios de receptores y afecta varios procesos, según un comunicado de prensa de Allegro Ophthalmics en diciembre de 2011. Lo descubrió Allegro en colaboración con CalTech y, actualmente, atraviesa un estudio de fase 1b/2a que incluye 30 participantes con edema macular diabético. El ensayo tiene un diseño de rango de dosis donde los participantes reciben tres inyecciones mensuales seguidas por 4 meses de evaluación. El objetivo principal es la seguridad y el objetivo secundario es la eficacia.
El estudio anterior de fase 1 de ALG-1001, que tenía un diseño abierto, de única dosis, incluía participantes con edema macular diabético en fase avanzada con visión de 20/100 o peor, con o sin retinopatía diabética proliferativa. Más del 50% mostró una mejora de la agudeza visual corregida de tres a cinco líneas después de 90 días, se dijo en el comunicado, así como también una mejora en el espesor de la mácula central visualizada mediante una tomografía de coherencia óptica.
Además, quienes no tuvieron mejoras no mostraron progresión de la enfermedad, deterioro en la visión ni resultados de espesor de la mácula central después del período de prueba de 150 días.
“Nuestras pruebas en humanos y animales han demostrado que la terapia peptídica con integrina es muy segura,” dijo el Dr. Quiroz-Mercado, observando que las integrinas objeto de la droga han aumentado y están presentes solo en células con neovascularización.
“Las células de todo el cuerpo que no están involucradas activamente en la neovascularización no producirán estos receptores de integrina y, como resultado, nuestra droga no tendrá otros sitios de unión,” dijo.
Según el comunicado de Allegro, la molécula ALG-1001 tiene un mecanismo único de acción que cierra la producción de VEGF en la fuente, lo que lo hace más potente y duradero que la terapia anti-VEGF. – por Michelle Pagnani
Referencia:
- Troutbeck R, Al-Qureshi S, Guymer RH. Therapeutic targeting of the complement system in age-related macular degeneration: a review. Clin Exp Ophthalmol. 2012;40(1):18-26.
Para más información:
- Información de contacto del Dr. Hugo Quiroz-Mercado: Medica Sur, Pente de Piedra 150-514, México DF 14050, México o University of Colorado Denver Health Medical Center, 777 Bannock St., Denver, CO 80204; 720-425-0230; correo electrónico: hugoquiroz@yahoo.com.
- Información de contacto del Dr. Michael Tolentino: Center for Retina and Macular Diseases, 250 Avenue K SW, Winter Haven, FL 33803; 863-297-5400; correo electrónico: miket@crmd.net.
- Divulgación: el Dr. Quiroz-Mercado es asesor de Allegro Ophthalmics. El Dr. Tolentino recibe subsidios para investigación de Novartis, Genentech, Ophthotech y Pfizer. También es asesor de Catalyst Biosciences, Promedior, Bausch + Lomb, Bayer, Ophtherion, Sequenom y Arctic Dx.