Factores biológicos y ambientales: el siguiente paso para la determinación del riesgo de glaucoma por pseudoexfoliación

Se ha relacionado un alelo de alto riesgo al riesgo genético de padecer pseudoexfoliación, pero, según un experto, se necesitan estudios adicionales en la materia para obtener las pruebas genéticas y los tratamientos más efectivos.

Sayoko E. Moroi

De acuerdo con las declaraciones de un experto, si bien se ha descubierto un haplotipo asociado a un alto riesgo de padecer síndrome de pseudoexfoliación, es necesario realizar una investigación más extensa a fin de determinar el impacto de este gen y otros factores de riesgo en el desarrollo del glaucoma por pseudoexfoliación.

“¿Cuáles son los pasos siguientes para comprender el progreso de un paciente desde los inicios de la enfermedad hasta su etapa final?” preguntó la Dra. Sayoko E. Moroi. “Debemos identificar los factores de riesgo biológicos y las exposiciones ambientales que contribuyen al glaucoma. Apenas estamos empezando a entender los factores de riesgo genéticos de esta enfermedad.”

La Dra. Moroi habló durante el Glaucoma Subspecialty Day, antes de la reunión conjunta de la American Academy of Ophtalmology y la Pan-American Association of Ophthalmology.

Explicó que la determinación del riesgo de padecer glaucoma por pseudoexfoliación podría ayudar en el tratamiento de la enfermedad a nivel mundial, dado que el trastorno representa aproximadamente el 20% de todos los casos de glaucoma de ángulo abierto. Se da con mayor frecuencia en personas mayores.

Los hallazgos clínicos relacionados con la pseudoexfoliación, un trastorno generalizado de la matriz extracelular, incluyen facodonesis con subluxación del lente, dispersión del pigmento debido a la ruptura del epitelio pigmentado del iris y alteración de la barrera hematoacuosa, expresó. No obstante, los hallazgos sistémicos relacionados con la pseudoexfoliación parecen estar limitados por una posible morbilidad vascular.

LOXL1

En 2007, Thorleifsson y colegas llevaron a cabo un estudio sin precedentes donde descubrieron una asociación entre la pseudoexfoliación y dos polimorfismos de nucleótidos simples en el gen de la proteína de tipo lisina-1-oxidasa (LOXL1). Se han descubierto proteínas en fibrillas de pseudoexfoliación, compuestas por fibras elásticas y membranas basales, expresó la Dra. Moroi, y se han propuesto diversas teorías para explicar la existencia de estas fibrillas de pseudoexfoliación.

“Lo que tienen en común todas estas teorías es la elastosis inducida por estrés de las fibras elásticas, un proceso que involucra una conexión cruzada entre las microfibrillas elásticas catalizadas por la LOXL1,” explicó.

Además de este mecanismo de estrés oxidativo, otras dos teorías que conducen a la patología molecular de la pseudoexfoliación son el trastorno de las proteínas conformacionales y un modelo de reservorio de proteínas.

En el mismo estudio sin precedentes, se identificó al haplotipo G-G como un genotipo de alto riesgo en el desarrollo del glaucoma por exfoliación. Los investigadores descubrieron que los casos de pseudoexfoliación presentaron una tasa más alta de este haplotipo (81.4%) en comparación con los controles (25%).

La Dra. Moroi y colegas han estado examinando este haplotipo de alto riesgo dentro de su población de estudio. Los resultados preliminares mostraron que, de 39 personas que padecían pseudoexfoliación, el 75.6% tenía el haplotipo G-G, pero de 43 controles, el 58.1% también lo tenía.

“Resultó ser que en nuestra pequeña muestra, la combinación alélica G-G es definitivamente mayor en casos con pseudoexfoliación en comparación con los controles,” dijo la Dra. Moroi. “Pero dado que además hay un alto porcentaje en nuestra población de control, debemos hacernos más preguntas acerca del rol potencial de otros genes de riesgo, genes protectores, factores de riesgo biológicos y exposiciones ambientales en los controles en comparación con los casos de pseudoexfoliación. En otras palabras, luego de estudiar las diferencias de ‘patrón genético’ entre los casos y los controles, ¿cuáles son los otros factores que controlan la expresión genética y llevan a la enfermedad? Además, ¿por qué algunos individuos que poseen el gen o los genes de riesgo de la enfermedad muestran solamente signos mínimos de ella?”

Según la Dra. Moroi, con excepción de un estudio japonés, existe una alta tasa del haplotipo G-G entre los casos de pseudoexfoliación en países de todo el mundo, pero también en los controles.

“Si consideramos la genética LOXL1 de la pseudoexfoliación desde una perspectiva global, la frecuencia de este haplotipo de alto riesgo varía entre el 51.6% y el 81.4% en los casos; en cuanto a los controles, la variación es menor, entre el 24.6% y el 50.7%,” expresó.

El entusiasmo relacionado con el descubrimiento de la variante del gen LOXL1 se debe al enfoque metodológico y a que la pseudoexfoliación es una forma común de glaucoma. Asimismo, declaró que en total, en estudios genéticos anteriores, se han descubierto 70 genes o locus con un fenotipo del glaucoma, pero genéticamente esto representa el 10% de todos los glaucomas, principalmente las formas menos comunes y más raras de la enfermedad.

Otros factores de riesgo y pruebas

Entre los factores de riesgo que podrían contribuir con la pseudoexfoliación se incluyen factores biológicos y ambientales. La Dra. Moroi expresó que dichos factores deberían ser considerados por su impacto en la progresión de la enfermedad, edad en la que ésta se manifiesta, gravedad y efectividad del tratamiento.

Los factores de riesgo biológicos que deberían estudiarse más son el envejecimiento, el estrés oxidativo y las manifestaciones oculares en comparación con las manifestaciones sistémicas. Los alelos de riesgo genético individuales e interactivos son otros factores que podrían ser clave, explicó la Dra. Moroi, incluso genes mitocondriales, genes relacionados con el estrés oxidativo, genes reparadores del ADN y genes del factor de crecimiento.

Los factores de riesgo ambientales que podrían afectar la progresión de la enfermedad y la respuesta al tratamiento incluyen el cigarrillo, la dieta, los medicamentos y las infecciones. La exposición a la altitud y a la latitud también podría desempeñar un papel.

La investigación todavía no ha progresado hacia un tratamiento médico de base molecular para el glaucoma, de modo que es necesario continuar investigando a fin de determinar los marcadores genéticos específicos de la enfermedad, los marcadores genéticos de los resultados del tratamiento y si dichos marcadores son rentables para mejorar los resultados, afirma la Dra. Moroi.

“Si pensamos en cómo aplicaremos los resultados de la investigación desde la genómica, la proteómica y la metabolómica para lograr un cuidado de pacientes más rentable, cualquier prueba nueva debe cumplir idealmente con estos parámetros: la prueba debe ser sensible y precisa para la enfermedad; el resultado obtenido debe ayudarnos a identificar a aquellos individuos que tienen un riesgo mayor de que la enfermedad se manifieste más temprano, de que la progresión de la enfermedad sea más rápida o de que la enfermedad se manifieste en una forma más agresiva; y los marcadores genéticos precisos de los resultados del tratamiento nos ayudarán a descifrar qué medicación prescribir,” explicó. “Los marcadores biológicos derivados de estas pruebas nos permitirán tratar subconjuntos de pacientes con intervalos de vigilancia adecuados y tratamientos médicos óptimos. Una aplicación de la medicina molecular de este tipo puede causar un impacto en la salud pública al mejorar los resultados de los tratamientos y aliviar la carga de la enfermedad en su etapa final.” – por Erin L. Boyle

Referencias:

• Moroi, S. E., Raoof, D. A., Reed, D. M., Zollner, S., Qin, Z., Richards, J. E. Progress toward personalized medicine for glaucoma. Exp Rev Ophthalmol. 2009;4(2):145-161.
• Schlötzer-Schrehardt, U. Molecular pathology of pseudoexfoliation syndrome/glaucoma: new insights from LOXL1 gene associations. Exp Eye Res. 2009;88(4):776-785.
• Thorleifsson, G., Magnusson K. P., Sulem, P., et al. Common sequence variants in the LOXL1 gene confer susceptibility to exfoliation glaucoma. Science. 2007;317(5843):1397-1400.

• Información de contacto de la Dra. Sayoko E. Moroi: University of Michigan Kellogg Eye Center, Department of Ophthalmology and Visual Sciences, 1000 Wall St., Ann Arbor, MI 48105; 734-763-3732; correo electrónico: smoroi@umich.edu.