La eficacia de las fluoroquinolonas depende de la potencia y de la penetración

En el pasado, los oftalmólogos consideraban que la potencia de las fluoroquinolonas — determinada por datos de concentración inhibitoria mínima in vitro — era su principal medida de eficacia. Sin embargo, la penetración también es un factor importante en la determinación de la eficacia de una fluoroquinolona.

Terry Kim

Las fluoroquinolonas de última generación moxifloxacina 0,5% (Vigamox, Alcon Laboratories, Inc.) y gatifloxacina 0,3% (Zymar, Allergan) se han utilizado durante alrededor de cinco años en Estados Unidos y los oftalmólogos que las emplean las encuentran beneficiosas.

En el año 2002, Mather y colegas¹ publicaron un estudio que evaluó la potencia de estas nuevas fluoroquinolonas y de los agentes de antigua generación, como ofloxacina (Ocuflox, Allergan), ciprofloxacina (Ciloxan, Alcon Laboratories, Inc.) y levofloxacina (Quixin, Santen). Los datos de la mediana de la concentración inhibitoria mínima (MIC, por su sigla en inglés) en aislamientos provenientes de endoftalmitis en humanos demostraron que las MIC de las fluoroquinolonas de última generación para organismos gram positivos como Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus y Staphylococcus epidermis fueron considerablemente más bajas que las MIC para las fluoroquinolonas más antiguas. Dado que la mayoría de los casos de queratitis infecciosa y de infecciones posteriores a la cirugía de cataratas son causadas por organismos gram positivos, resulta clínicamente relevante que las fluoroquinolonas de última generación sean más efectivas contra los organismos gram positivos porque inhiben dos enzimas bacterianas, la ADN girasa y la topoisomerasa IV.^2,3

El estudio de Mather también analizó la potencia de las fluoroquinolonas contra los aislamientos de endoftalmitis resistentes a las fluoroquinolonas. La moxifloxacina y la gatifloxacina mostraron una potencia considerablemente mayor, o medianas de MIC inferiores, en comparación con las fluoroquinolonas más antiguas.

La concentración es igualmente importante

Sin embargo, la potencia es sólo un determinante de la eficacia de las fluoroquinolonas. Los antibióticos de fluoroquinolonas son medicamentos que dependen de la concentración. Si el medicamento no puede alcanzar el tejido deseado, la potencia no sirve de nada. Para proteger al paciente de las infecciones, el antibiótico debe alcanzar el tejido deseado en concentraciones suficientes; específicamente, por encima de la MIC del medicamento, preferentemente por encima de la concentración bactericida mínima (MBC, por su sigla en inglés) e idealmente por encima de la concentración preventiva de mutantes (MPC, por su sigla en inglés). Una vez que se alcanzan las concentraciones MBC y MPC, es posible la actividad clínica superior en términos de erradicación de organismos. Si se alcanza la MBC, se eliminará el 99,9% de las bacterias y, si se alcanza la MPC, se eliminará el 100% de las bacterias. En consecuencia, los cirujanos deben tener en cuenta tanto la potencia como la penetración para evaluar la verdadera eficacia de una fluoroquinolona.

En los resultados del estudio publicados en el año 2005, Wagner y colegas⁴ evaluaron varias concentraciones de fluoroquinolonas en el tejido conjuntivo humano después de la administración de gotas tópicas. En este estudio aleatorio de 66 pacientes, los participantes recibieron una gota de moxifloxacina, gatifloxacina, levofloxacina, ofloxacina o ciprofloxacina. Veinte minutos después de la dosis, se tomó una biopsia de tejido conjuntivo humano, y la moxifloxacina demostró una concentración significativamente más elevada desde el punto de vista estadístico que las otras fluoroquinolonas. La moxifloxacina alcanzó una concentración de 18,0 µg por gramo, valor mucho más elevado que el de la gatifloxacina (2,54 µg/g), la levofloxacina (2,34 µg/g), la ofloxacina (1,23 µg/g) y la ciprofloxacina (2,65 µg/g).

En otro estudio, Holland y colegas⁵ evaluaron las concentraciones de fluoroquinolonas de última generación en córneas humanas. El estudio se realizó en las córneas de 48 pacientes que iban a someterse a un transplante de córnea. Antes de la cirugía, los pacientes recibieron al azar moxifloxacina o gatifloxacina. Se les administraron dos gotas con una diferencia de cinco minutos. Se examinaron las concentraciones de moxifloxacina y gatifloxacina en muestras del endotelio, del estroma y del epitelio de la córnea, utilizando un método validado simultáneo de cromatografía líquida de alta resolución por fluorescencia. En los resultados, se vio que para todas las muestras de endotelio, estroma y epitelio de la córnea, la concentración de moxifloxacina fue más elevada que la de gatifloxacina. Lo que es más importante, en el estroma, la moxifloxacina alcanzó una concentración de 48,5 µg por gramo en comparación con 15,7 µg por gramo de la gatifloxacina; es decir, un valor tres veces mayor.

Moxifloxacina y gatifloxacina: MIC de organismos gram positivos y concentraciones del acuoso humano Figura. Los datos muestran la mediana de las concentraciones inhibitorias mínimas (MIC) para gatifloxacina y moxifloxacina contra varios organismos gram positivos en comparación con los niveles de concentración promedio en el acuoso alcanzados en un estudio realizado por Kim y colegas en el Instituto del Ojo Wilmer. Los datos muestran que la moxifloxacina penetró en el acuoso en concentraciones que alcanzaron y superaron la concentración preventiva de mutantes del agente para los patógenos susceptibles causantes de endoftalmitis más frecuentes. Además, la moxifloxacina alcanzó su MIC contra el Staphylococcus aureus resistente a las fluoroquinolonas. Adaptado de datos publicados en: Mather R, Karenchak LM, Romanowski EG, Kowalski RP. Fourth generation fluoroquinolones: new weapons in the arsenal of ophthalmic antibiotics. Am J Ophthalmol. 2002;133(4):463-466. Kim DH, Stark WJ, O’Brien TP, Dick JD. Aqueous penetration and biological activity of moxifloxacin 0.5% ophthalmic solution and gatifloxacin 0.3% solution in cataract surgery patients. Ophthalmology. 2005;112(11):1992-1996.

En un estudio de 2005, Kim y colegas⁶ evaluaron la penetración ocular de las fluoroquinolonas de última generación moxifloxacina 0,5% y gatifloxacina 0,3% en el humor acuoso. Este estudio incluyó 50 pacientes que iban a someterse a una cirugía de cataratas de rutina. Los pacientes se dividieron en dos grupos, y cada uno recibió moxifloxacina o gatifloxacina. Se administró una gota de antibiótico cada 10 minutos; los pacientes recibieron un total de cuatro gotas, y la última gota se administró 30 minutos antes de la cirugía. Se tomaron muestras del humor acuoso al comienzo de la cirugía. La concentración promedio de moxifloxacina en el humor acuoso fue de 1,8 µg por mililitro en comparación con 0,48 µg por mililitro de la gatifloxacina; es decir, un valor casi cuatro veces mayor, lo cual representa una diferencia estadísticamente significativa (Figura).

El objetivo es alcanzar la concentración de antibiótico más elevada posible en el tejido deseado, no sólo para superar las MIC, sino también para alcanzar las MBC y las MPC. Por lo general, los valores de MBC son de tres a cuatro veces más elevados que los de MIC, y los valores de MPC son aproximadamente 10 veces más elevados que los de MIC. Los estudios anteriores se basan en datos humanos que han mostrado sistemáticamente que las concentraciones de fluoroquinolonas de última generación en el tejido ocular humano superan las concentraciones de las fluoroquinolonas más antiguas. Además, los datos muestran que las concentraciones de moxifloxacina superan las de gatifloxacina en todas las muestras humanas estudiadas de la conjuntiva, la córnea y el humor acuoso.

Estrategias para limitar la resistencia Tres factores básicos promueven la resistencia a los antibióticos: el uso prolongado, la dosificación subterapéutica y el uso total del antibiótico, como el total de kilogramos del antibiótico utilizados anualmente. Los cirujanos pueden adoptar varias estrategias para limitar la resistencia a antibióticos de uso tópico. Uso adecuado de antibióticos Utilice antibióticos para las infecciones agudas, como la úlcera de córnea, pero no para las infecciones crónicas, como la blefaritis. Utilice antibióticos para profilaxis quirúrgicas a corto plazo y de alta dosis, como después de una cirugía de cataratas. Régimen de dosificación/administración adecuado Siga los regímenes de dosificación y de administración especificados en el prospecto. Evite la disminución gradual de la dosis de antibióticos. Antibióticos de última generación Es más probable que combatan cepas resistentes.

Reducción del riesgo de resistencia

La resistencia a los medicamentos es una preocupación en todas las especialidades médicas. Mah y colegas⁷ demostraron que, a lo largo de los últimos años, ha disminuido el porcentaje de aislamientos bacterianos susceptibles a las fluoroquinolonas, como S. aureus, provenientes de infecciones oculares, incluidas la queratitis, la endoftalmitis y la blefaritis/conjuntivitis.

Los oftalmólogos están observando la emergencia de una resistencia a las fluoroquinolonas, principalmente por parte de los organismos Staphylococcus, y estos casos por lo general aparecen en pacientes que se sometieron a una cirugía de cataratas o refractiva. Para estos pacientes, creo que las fluoroquinolonas de última generación son beneficiosas. Los estudios indican que la resistencia a los antibióticos la promueven tres factores básicos: el uso prolongado, la dosificación subterapéutica y el uso total del antibiótico, como el total de kilogramos del antibiótico utilizados anualmente.⁸ Los estudios mostraron que la resistencia bacteriana se desarrolla principalmente durante el uso sistémico de antibióticos y además proviene de la exposición a los antibióticos mediante otras vías, tales como los presentes en los alimentos para animales.^8,9 Sin embargo, el uso tópico de fluoroquinolonas para la profilaxis quirúrgica es mínimo en comparación con el uso sistémico general. El uso oftálmico de las fluoroquinolonas probablemente represente una presión de selección relativamente insignificante para promover bacterias resistentes.

En la práctica médica tradicional, el uso de antibióticos más fuertes estaba reservado para las peores infecciones. Actualmente, a los cirujanos se les recomienda que utilicen fluoroquinolonas de última generación porque es más difícil desarrollar resistencia a ellas. Uno de los mecanismos de las fluoroquinolonas de última generación es que poseen una actividad más equilibrada contra la ADN girasa y la topoisomerasa IV presentes en los organismos gram positivos. Para desarrollar resistencia a las fluoroquinolonas de última generación, las bacterias deben desarrollar mutaciones contra estas dos enzimas, mientras que, para desarrollar la resistencia a las fluoroquinolonas más antiguas, necesitan desarrollar mutaciones contra una sola enzima.

Los médicos siempre estarán preocupados por la emergencia de organismos resistentes, y el tratamiento con antibióticos debe adaptarse continuamente a medida que emergen nuevas modalidades de resistencia. En este momento, los cirujanos pueden adoptar varias estrategias para el uso tópico de antibióticos a fin de limitar la resistencia. Una de ellas es el uso del antibiótico adecuado. Las fluoroquinolonas de última generación deben utilizarse para infecciones agudas (como úlcera de córnea) y no crónicas (como blefaritis), así como para profilaxis de corto plazo (como después de una cirugía de cataratas). Otra estrategia es seguir los regímenes de dosificación y administración adecuados que se especifican en el prospecto. Para la profilaxis posterior a la cirugía de cataratas, por lo general utilizo una fluoroquinolona de última generación como la moxifloxacina durante una semana después de la operación y luego interrumpo la administración de antibióticos. No recomiendo disminuir la dosis de antibióticos gradualmente porque esta práctica aumenta las probabilidades de desarrollar resistencia. Las estrategias para limitar la resistencia también incluyen cambiar el medicamento por fluoroquinolonas de última generación, ya que al evitar dosis más bajas de antibióticos del grupo de las fluoroquinolonas más antiguas o menos potentes, se reduce el riesgo de formación de mutaciones. Además, dado que las fluoroquinolonas de última generación permanecen en el tejido ocular en concentraciones más elevadas, se reduce al mínimo la tasa de mutaciones aleatorias en los organismos bacterianos.

En resumen, hoy en día los oftalmólogos cuentan con datos humanos para demostrar la penetración mejorada de las fluoroquinolonas de última generación como la moxifloxacina, que inevitablemente deben conducir a una eficacia mejorada del tratamiento con antibióticos. En vista de la creciente tendencia hacia el uso de las lentes intraoculares (IOL, por su sigla en inglés) de primera calidad en cirugías de cataratas electivas, así como del continuo crecimiento de los procedimientos refractivos basados en las lentes y en las córneas, los cirujanos pueden utilizar las fluoroquinolonas de última generación para alcanzar los tejidos deseados en concentraciones suficientes para minimizar el riesgo de infecciones oculares potencialmente devastadoras después de estos procedimientos.

Referencias

1. Mather R, Karenchak LM, Romanowski EG, Kowalski RP. Fourth generation fluoroquinolones: new weapons in the arsenal of ophthalmic antibiotics. Am J Ophthalmol. 2002;133(4):463-466.
2. Tankovic J, Bachoual R, Ouabdesselam S, Boudjadja A, Soussy CJ. In-vitro activity of moxifloxacin against fluoroquinolone-resistant strains of aerobic gram-negative bacilli and Enterococcus faecalis. J Antimicrob Chemother.1999;43 (suppl B):19-23.
3. Schedletzky H, Wiedemann B, Heisig P. The effect of moxifloxacin on its target topoismerases from Escherichia coli and Staphylococcus aureus. J Antimicrob Chemother. 1999;43 (suppl B):31-37.
4. Wagner RS, Abelson MB, Shapiro A, Torkildsen G. Evaluation of moxifloxacin, ciprofloxacin, gatifloxacin, ofloxacin, and levofloxacin concentrations in human conjunctival tissue. Arch Ophthalmol. 2005;123(9):1282-1283.
5. Holland EJ, Lane SS, Kim T, Raizman M, Dunn S. Ocular penetration and pharmacokinetics of topical gatifloxacin 0.3% and moxifloxacin 0.5% ophthalmic solutions after keratoplasty. Cornea. In press.
6. Kim DH, Stark WJ, O’Brien TP, Dick JD. Aqueous penetration and biological activity of moxifloxacin 0.5% ophthalmic solution and gatifloxacin 0.3% solution in cataract surgery patients. Ophthalmology. 2005;112(11):1992-1996.
7. Mah F. New antibiotics for bacterial infections. Ophthalmol Clin North Am. 2003;16(1):11-27.
8. Gordon YJ. Vancomycin prophylaxis and emerging resistance: are ophthalmologists the villains? The heroes? Am J Ophthalmol. 2001;131:371-376.
9. Levy SB. The challenge of antibiotic resistance. Sci Am. 1998;278(3):46-53.