Cambio de paradigma: La enfermedad inflamatoria ocular tratada anteriormente

La disponibilidad de un esteroide tópico seguro permite tratar la enfermedad de la superficie ocular en una etapa más temprana que con los agentes utilizados previamente, sostiene un investigador.

Según el Dr. Charles B. Slonim, FACS, la disponibilidad de un esteroide oftálmico tópico que conserva la eficacia de otros esteroides tópicos sin el perfil de los efectos secundarios permite a los oftalmólogos tratar la enfermedad inflamatoria de la superficie ocular en una etapa más temprana. Actualmente esto causa un cambio de paradigma en el tratamiento de estas condiciones, mejorando la comodidad y practicidad para los pacientes y las opciones de manejo para los médicos, añade el Dr. Slonim.

Durante el Congreso Panamericano de Oftalmología 2007 realizado en Cancún, México, el Dr. Slonim presentó estos conceptos mientras describía las características del agente loteprednol etabonato 0,5% (Loterex, Bausch & Lomb), un esteroide oftálmico que acaba de aparecer en el mercado.

El Dr. Slonim afirma que el objetivo principal de los corticosesteroides tópicos en el campo de la oftalmología es eliminar la respuesta inflamatoria mientras preserva la integridad estructural de los tejidos oculares, en especial la superficie ocular. Tradicionalmente los esteroides oftálmicos tópicos fueron la primera opción para tratar la inflamación interna, pero la última para la externa, explica.

“Esto fue especialmente así para el caso del síndrome del ojo seco que, después de todo, es una condición inflamatoria”, afirma el Dr. Slonim. “De hecho, los esteroides son el tratamiento más eficaz para todo tipo de inflamación y alergia, tanto interna como externa”.

La renuencia de los oftalmólogos a utilizar esteroides oftálmicos surge del potencial que tienen los fármacos a causar numerosos efectos secundarios, explica, incluido el agravamiento de otros estados patológicos, como infecciones virales o bacterianas, la demora en el proceso de curación normal, aumento de IOP y glaucoma secundario y la formación de cataratas subcapsulares posteriores.

De particular preocupación ha sido el aumento de IOP y el glaucoma secundario, en especial con el uso prolongado de los esteroides, explica el Dr. Slonim. En la década de los años setenta, los investigadores demostraron que una dosis estándar de dexametasona tópica administrada a una población de pacientes cuatro veces al día durante 4 a 6 semanas se asociaba a aumentos significativos de IOP en más de 30 mm Hg en 4% a 6% de pacientes saludables. Este grupo se conoce habitualmente como “pacientes con alta respuesta a esteroides”, añade. Por el contrario, la mayoría de los pacientes dentro de esta misma población general (60% a 66%) mostraron un bajo nivel de respuesta, con IOP por debajo de 20 mm Hg a pesar del régimen de esteroides. Aproximadamente un tercio (30% al 33%) mostraron una respuesta moderada, con IOP de 21 mm Hg a 30 mm Hg.

El loteprednol etabonato trata los problemas del aumento de IOP a través de su singular estructura química, sostiene el Dr. Slonim.

Un esteroide de ásteres

“Los esteroides son el tratamiento más eficaz para todo tipo de inflamación y alergia, tanto interna como externa”. —Dr. Charles B. Slonim, FACS

El Dr. Slonim explica que otros esteroides oftálmicos tópicos (prednisolona, fluorometolona, dexametasona y otros) tienen un grupo de quetonas en la posición del carbono 20. Estos esteroides de quetonas se descomponen químicamente con lentitud y una vez hidrolizados, los metabolitos siguen activos. Los metabolitos activos que permanecen en la cámara anterior lubrican la red trabecular continuamente y causan daño ultraestructural, lo cual causa aumentos de IOP con el correr del tiempo. En teoría, así es cómo se produce el glaucoma secundario inducido por esteroides, explica.

Por el contrario, el loteprednol etabonato fue designado como esteroide de ésteres en vez de un esteroide de quetonas, en opinión del Dr. Slonim. Se creó utilizando un diseño de medicamento retrometabólico, comenzando con la molécula de prednisolona, retirando el grupo de quetonas de la posición del carbono 20 y reemplazándolo con un grupo de ésteres.

La molécula se diseñó para reducir el perfil de los efectos secundarios de la prednisolona mientras se mantiene el índice terapéutico y la eficacia clínica, explica. La nueva molécula mostró una afinidad de enlace 4,3 veces mayor con el receptor de esteroides que la dexametosona en los conejos estudiados por Druzgala y colegas. Los investigadores encontraron que no queda flotando libremente en la cámara anterior para lubricar las estructuras intraoculares sino que en cambio se enlaza con el tejido del iris y el cuerpo ciliar y permanece en altas concentraciones en esos tejidos (Gráfico 1).

Cuanto más se enlaza la molécula a los tejidos inflamados deseados, menor será el perfil de efectos secundarios, explica el Dr. Slonim. Además, el ojo contiene muchas esterasas, que son capaces de descomponer el éster y, una vez que se descompone, el metabolito del loteprednol está inactivo. Estos factores impiden la lubricación continua de las estructuras intraoculares vistas con los esteroides de quetonas, reduciendo de esta manera el aumento de IOP secundario y la formación de cataratas.

La molécula también es 10 veces más lipofílica que la dexametasona y, por lo tanto, penetrará mejor por el epitelio y el endotelio de la córnea que una molécula menos lipofílica, sostiene el Dr. Slonim citando el trabajo de Reddy y colegas.

Estudios clínicos

El Dr. Slonim esbozó los resultados de varios estudios clínicos en los que se demostró la eficacia y seguridad del loteprednol para la aprobación de la Administración de Alimentos y Fármacos de EE.UU. antes de llegar al mercado. Estos incluyeron estudios del medicamento para el tratamiento de la inflamación posterior a la cirugía de cataratas y para tratamiento de uveítis anterior, conjuntivitis papilar gigante y la conjuntivitis alérgica estacional.

Según la información del prospecto, el loteprednol etabonato 0,5% se indica para el tratamiento de condiciones inflamatorias con respuesta a esteroides de la conjuntiva palpebral y bulbar, la córnea y el segmento anterior. La suspensión también se indica en el tratamiento de la inflamación posoperativa después de la cirugía ocular. Sin embargo, las indicaciones varían en cada país.

Inflamación posoperatoria. Después de la cirugía de cataratas, los esteroides se utilizan habitualmente para resolver el efecto ráfaga y las células de la cámara anterior, aumentar el bienestar del paciente e impedir una inflamación posoperatoria clínicamente significativa. Se evaluó el loteprednol para esta indicación en dos estudios idénticos, prospectivos, aleatorios, controlados con placebo de grupos paralelos en múltiples centros de Estados Unidos. Combinados, los dos estudios incluyeron a 424 pacientes que se iban a someter a cirugía de cataratas con implantación de lente intraocular (IOL); 211 pacientes recibieron tratamiento con loteprednol etabonato cuatro veces al día en el ojo operado durante 2 semanas y 213 recibieron el placebo. El punto de referencia primario fue la reducción de células y el efecto ráfaga.

“Una vez que el éster se descompone, el metabolito del loteprednol está inactivo”. —Dr. Charles B. Slonim, FACS

Hubo mejorías estadísticamente significativas en las células y el efecto ráfaga con el esteroide, en comparación con el placebo después de la cirugía de cataratas, afirma el Dr. Slonim. Con el loteprednol, las células se resolvieron o moderaron en el 91% de los pacientes y el efecto ráfaga se resolvió o moderó en el 93% de los pacientes al cabo de 2 semanas, en comparación con el 65% de los que recibieron el placebo. En ambos estudios, el loteprednol mostró una diferencia significativa del punto de vista estadístico y clínico desde el vehículo en todas las evaluaciones primarias y secundarias, explica.

“Además, se observó que al finalizar el período de 2 semanas, cuando se interrumpió la administración del medicamento, no se produjo el fenómeno de rebote”, explica el Dr. Slonim. “Se cree que esto se debe a que la molécula de loteprednol se descompone de manera previsible y completa y que no hay efectos secundarios porque no perdura ninguna porción del medicamento. Este mismo fenómeno, la ausencia de efecto de rebote, también se observó en muchos de los otros estudios que se realizaron con este medicamento”.

Tres pacientes recibieron loteprednol en estos estudios y uno que recibió el placebo experimentó el aumento de IOP de más de 10 mm Hg; la diferencia no fue estadísticamente significativa, sostiene el médico.

Uveítis anterior. La seguridad y eficacia del loteprednol etabonato 0,5% para reducir los signos y síntomas oculares de uveítis anterior aguda se evaluaron en un estudio clínico aleatorio, de doble máscara, activo y controlado, de grupos paralelos, en múltiples centros e incluyó a 175 pacientes con un puntaje combinado de células y en efecto ráfaga de +3 o mayor. Los 86 pacientes que recibieron loteprednol se compararon con 89 pacientes que recibieron acetato de prednisolona 1%. El tratamiento comenzó con la administración por hora y fue disminuyendo a lo largo de 28 días. La medida del resultado primario fue la reducción de células y el efecto ráfaga.

“Las células de la cámara anterior y el efecto ráfaga se resolvieron completamente en el 72% de los pacientes que recibieron loteprednol y el 87% de los pacientes que recibieron prednisolona”. —Dr. Charles B. Slonim, FACS

Al cabo de 4 semanas, explica el Dr. Slonim, se resolvieron completamente las células de la cámara anterior y el efecto ráfaga en 7 pacientes que recibieron loteprednol y 87% de los que recibieron prednisolona (P < 0,02%).

Tanto el loteprednol y el acetato de prednisolona redujeron las células y el efecto ráfaga de la misma manera, sin diferencia estadísticamente significativa medida en algún momento. Entre los dos medicamentos tampoco hubo una diferencia estadísticamente significativa en el tiempo medio para la resolución de las células o el efecto ráfaga.

“Sin embargo, hubo una diferencia significativa en el aumento de IOP con el acetato de prednisolona en comparación con el loteprednol”, explica el Dr. Slonim. El aumento de IOP en más de 10 mm Hg se observó en el 1% de los pacientes que recibieron loteprednol y el 7% de los que recibieron prednisolona (P < 0,05%) aclara el médico.

No hubo otras diferencias de seguridad entre los dos medicamentos

Conjuntivitis papilar gigante, conjuntivitis alérgica estacional. En estudios de enfermedades inflamatorias externas, hubo una mejoría estadísticamente significativa de esas condiciones con loteprednol en comparación con el placebo (conjuntivitis papilar gigante) o con el acetato de prednisolona (conjuntivitis alérgica estacional), añade el Dr. Slonim.

Pacientes con respuesta a los esteroides. Se realizó otro importante estudio de loteprednol en un grupo de 19 pacientes con respuesta conocida a los esteroides: el 4% al 6% de los pacientes que experimenta un aumento pronunciado de IOP en respuesta al tratamiento con esteroides. El estudio cruzado de doble máscara realizado por Bartlett y colegas comparó el loteprednol con el acetato de prednisolona al 1%. Los pacientes recibieron el tratamiento cuatro veces al día durante 6 semanas, luego el tratamiento se interrumpió 2 semanas antes de pasar al otro medicamento.

“La mayoría de los pacientes tardan 3 a 4 semanas para desarrollar la respuesta de IOP al tratamiento de esteroides, pero los que manifiestan una respuesta a esteroides pueden experimentar hasta un aumento del 33% en IOP al cabo de 1 a 2 semanas con acetato de prednisolona”, explica el Dr. Slonim.

En el estudio, la IOP media en los pacientes con respuesta conocida a los esteroides que fueron tratados con loteprednol permanecieron dentro del rango normal (< 21,5 mm Hg) después de 6 semanas de tratamiento, mientras que la IOP media en los pacientes tratados con prednisolona fue más de 21 mm Hg en la semana 2 y más de 27 mm Hg en la semana 6 (Gráfico 2).

Inflamación posterior a la trabeculectomía. El loteprednol también se evaluó en comparación con el acetato de prednisolona al 1% para prevenir la inflamación posterior a la trabeculectomía. En la consulta realizada a los 6 meses de la cirugía a 20 pacientes que se sometieron a trabeculectomía con 5-fluorouracil accesorio, Feldman y colegas encontraron que los dos medicamentos eran igualmente eficaces para reducir las células y el efecto ráfaga, afirma el Dr. Slonim.

Rechazo al aloinjerto. Holland y colegas evaluaron la eficacia del loteprednol en 30 pacientes que experimentaron aumento de IOP secundaria al uso crónico de acetato de prednisolona al 1% después de la cirugía de trasplante de córnea. Cuando se cambió el medicamento de los pacientes por loteprednol, la IOP se redujo significativamente; hubo una reducción media del 33% en IOP a las 3 semanas y del 45% a las 39 semanas sin rechazo del injerto. La reducción media de la IOP desde los valores iniciales a los finales fue de 12,9 mm Hg. El Dr. Slonim sostiene que esto indica que el loteprednol es una buena alternativa a la prednisolona en los pacientes con respuesta a los esteroides después de la queratoplastía penetrante.

Queratitis sicca. “El síndrome del ojo seco es una enfermedad inflamatoria y, ¿qué mejor medicamento tenemos que el esteroide para administrar en enfermedades inflamatorias?”, se pregunta el Dr. Slonim.

Pflugfelder y colegas encontraron una reducción significativa de manchas central en la córnea e hiperemia conjuntiva a las 2 semanas con el uso de loteprednol en 64 pacientes con queratitis sicca. Los investigadores llegaron a la conclusión de que el loteprednol es beneficioso para el tratamiento del ojo seco que tenga al menos un componente inflamatorio moderado. El informe reciente de 2007 del Taller Internacional sobre el Ojo Seco (DEWS) publicado en The Ocular Surface (Abril de 2007, Vol.5, N. º 3) menciona específicamente el uso del loteprednol etabonato en el tratamiento del síndrome del ojo seco.

Pautas del ojo seco

El Dr. Slonim revisó trabajos en los que paneles de expertos generaron pautas para el diagnóstico y tratamiento del ojo seco. Sostiene que un panel internacional de expertos conocido como panel Delphi estableció cuatro niveles de sequedad basados en los signos y síntomas:

Nivel 1: Síntomas leves a moderados, escasa presencia o ausencia de signos clínicos

Nivel 2: síntomas moderados a graves, signos clínicos mínimos

Nivel 3: síntomas graves, signos clínicos marcados, entre ellos, manchas en la córnea

Nivel 4: síntomas extremadamente graves que afectan la calidad de vida, signos clínicos significativos, incluidas cicatrices conjuntivas

El panel Delphi también realizó recomendaciones de tratamiento para cada nivel de enfermedad. Estas recomendaciones pasan del uso de esteroides y ciclosporina A en los niveles más bajos de sequedad hasta tapones puntiformes, terapias sistémicas y otras estrategias de manejo en las etapas más graves.

El Dr. Slonim señala que los esteroides se recomiendan en una etapa temprana, en el nivel 2, cuando los síntomas son moderados y los signos clínicos son mínimos; no se restringen hasta que el paciente padezca ojo seco grave como lo establecían las consideraciones de tratamientos en el pasado.

Otro grupo, el panel Asclepius, se reunió para tratar de llegar al consenso sobre cómo podrían actuar en la práctica clínica las pautas generadas por el panel Delphi, explica el Dr. Slonim. El grupo se concentró en el nivel 2, la etapa temprana de sequedad, una vez que las lágrimas artificiales preservadas dejaron de ser eficaces.

“¿Por qué concentrarse en esta etapa?”, pregunta. “Porque se sabe que con ciclosporina A (Restasis, Allergan), existe el 17% de riesgo de que los pacientes se quejen de quemaduras y picazón cuando comienzan a recibir el medicamento y, por lo tanto, que el paciente interrumpirá su uso. Shepherd demostró que si los pacientes comienzan el tratamiento con un esteroide, específicamente el loteprednol, hay una mayor tolerancia a la ciclosporina y los pacientes continúan utilizando la ciclosporina más tiempo”.

El panel Asclepius recomendó que los pacientes en el nivel 2 comenzaran el tratamiento con lágrimas artificiales no preservadas y loteprednol cuatro veces al día durante 2 semanas. Luego, el esteroide se reduce a dos veces al día y se inicia la ciclosporina dos veces al día. En el mes 2, se puede reducir la administración de loteprednol y el paciente continúa con ciclosporina y lágrimas artificiales, mientras el esteroide se utiliza según la necesidad.

“Como saben, habrá veces en que el paciente de ojo seco de nivel 2 tendrá una exacerbación de los síntomas a pesar de la continuación de la ciclosporina y las lágrimas”, agrega el Dr. Slonim. “La causa puede ser ambiental: por ejemplo, excesivo uso de la computadora o sentarse cerca de un extractor de aire o ventilador. Cada vez que el medio ambiente provoque los síntomas de ojo seco, estos pacientes pueden usar el loteprednol según la necesidad”.

Seguridad clínica

“El loteprednol demostró bajo riesgo de aumento de la IOP superior a 10 mm Hg, comparable con el del placebo”. —Dr. Charles B. Slonim, FACS

El Dr. Slonim comenta que más de 2.000 pacientes utilizaron el loteprednol en estudios clínicos. El medicamento demostró bajo riesgo de aumento de IOP superior a 10 mm Hg, en comparación con el del placebo. En 901 pacientes que utilizaron loteprednol cuatro veces al día durante 4 semanas o más, 15 (1,7%) experimentaron un aumento de IOP superior a 10 mm Hg. De esos 15 pacientes, 11 integraban el estudio de conjuntivitis papilar gigante. El Dr. Slonim explica que se permitió a estos pacientes usar los lentes de contacto durante el estudio mientras tomaban loteprednol cuatro veces al día, por lo tanto, se considera que los lentes de contacto actuaron como depósito del loteprednol y permitieron que la IOP aumentara. La IOP cayó al nivel normal al cabo de 1 semana en todos los pacientes una vez que se interrumpió la administración del medicamento, agregó el médico.

Para obtener más información:

• El Dr. Charles B. Slonim, FACS, es profesor clínico de oftalmología de la University of South Florida College of Medicine en Tampa, E.U.A.

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