欧洲AMD治疗倚重联合疗法和创新

使用抗VEGF药物治疗新生血管型老年性黄斑变性，是近年来眼科界最重要的进展之一。

尽管绝大多数病例(据几项研究称在80%左右)的AMD都为非新生血管性，但疾病导致视力严重下降20/200或更多的病例中，新生血管性则占到90%左右。

以前只有小部分这样的患者适应治疗，所能达到的最佳效果就是减缓疾病的进展并稳定视力。但现在，绝大多数患者都适合用新的抗VEGF治疗，预计视力都可改善。

两种抗VEGF药物Macugen (哌加他尼钠，Eyetech/Pfizer产) 及Lucentis (兰尼单抗，Genentech产)已被用于随机对照试验，称为第1期证据。由于用兰尼单抗的视力效果明显更好，故很少用哌加他尼治疗。

第三种药物Avastin (贝伐单抗，Genentech产)是兰尼单抗的“母体”分子，是经过批准的抗癌治疗药物，全世界都广泛超适应症使用它治疗新生血管性AMD。几项小型研究——第2期和第3期证据——提示其耐受性 和疗效好，且价格具有吸引力：注射一次贝伐单抗的费用是相当剂量兰尼单抗费用的四十分之一。

但由于还没有随机临床试验确定其作为眼内用药的安全性和长期疗效，故能否使用还存在争议，也是最近两年来激烈讨论的话题，特别是在欧洲药品局和美国食品药品管理局均批准了兰尼单抗之后。

为了降低费用，减少复治次数，获得更好的视力效果，现在提出了多模式治疗方案，如联合使用抗VEGF药物及光动力学疗法和/或皮质类固醇。

最近对一系列新的治疗进行了调查。其中有些主要还是VEGF抑制，正在进行3期试验。其它药物是利用不同策略攻克该疾病，或许是很有希望的新方法。

抗VEGF治疗建议

兰尼单抗的安全性和有效性在ANCHOR和MARINA研究中得到了证实。

这些试验的综合结果显示，近90%的治疗患者下降不到15个字母，70%以上维持基线视力，30%提高了15个字母或更多。与对照者相比的差异具有统计学显著性。

几项后续研究(如PIER, EXCITE, PrONTO及SUSTAIN)对不同给药方案（复治剂量和频率）进行了调查。

医学博士保罗•兰泽塔(Paolo Lanzetta)是意大利乌迪内大学的副教授，他说：“根据这些大量证据，我们现在可针对日常工作中如何处理AMD患者得出一些结论。”

保罗•兰泽塔

“首先，我们已经知道所有亚型的新生血管性AMD病变，均可从兰尼单抗治疗获益，”他说：“这包括经典型、微经典型及隐匿型CNV病变。”

诊断方法亦被阐明。病变的类型、阶段及严重程度应该根据视力、基底活组织显微镜检查、荧光素血管造影检查及光学相干断层扫描结果进行评价。

治疗包括一个诱导阶段、连续注射三次(每月一次)及维持阶段。

“大部分视力增加都是在前三次注射获得的，首次注射后增加最高，被诊断之后就应该尽早实施首次注射。两次注射间隔期，应检查所有病例的视力和眼底情况，只有当视力明显下降时，才应复查荧光素血管造影检查和OCT。”

维持治疗还有待公开讨论，因为这些研究提出了各种各样的建议。

兰泽塔博士说：“若我们从统计学角度看总体结果，维持阶段也每月注射一次的效果最好。这种方法也是我尽量推荐的。”

他说，但也可采用按需方案，前提是每个月定期监测患者。

医学博士乌苏拉·史密特-埃尔弗特(Ursula Schmidt-Erfurth)是维也纳大学眼科教授，说通过采取这种更加灵活的个性化做法，可明显减少玻璃体内注射次数，并有改善患者生活质量、明显减少所涉及公共成本的功效。

她说：“如SUSTAIN最近研究结果显示，前三次注射后，表现出急性病变典型症状的患者，如视力恶化及视网膜增厚，就应该复治。”

患者要每月检查一次，可使用高分辨率OCT技术。

她说：“通过显示并客观测量个体的治疗反应，这种技术可精确提示个体病例复治的恰当时间。”

遵照这一治疗方案，她说，“改善明显，维持治疗效果很好。”

约第·蒙斯(Jordi Mones)医学博士在一家私人诊所——西班牙巴塞罗那Teknon 黄斑视网膜研究所(Macula Retina Institute)工作，他将按需概念贯穿在整个治疗过程中。

他说：“有些患者即使注射一次后效果也很好，因此我不是给每个患者都严格注射三次负荷剂量，而是完全取决于我所处理的病例。此病在每个患者的节奏都不同，可能3周复发一次，或3个月复发一次，或者根本不复发。当然，得知道你在处理什么病变，然后根据病变类型调整随访。”

联合治疗

AMD的发病机制复杂，包括血管性、非血管性及炎症性。这提示针对多种致病因素的联合用药，可能是条有效的策略。

兰泽塔博士说：“不同的药物针对不同的通路，用在一起可能具有协同作用。”

此外，尽管大型试验尚未提供正式的证据，但史密特-埃尔弗特博士指出，“联合治疗有可能减轻监测患者的负担，减少用药频率，延长单次治疗的效果。”

兰泽塔博士和史密特-埃尔弗特博士均参与了MONT BLANC研究（对应于美国和加拿大DENALI研究的欧洲研究），据他们称，最好的联合治疗目前是用PDT和兰尼单抗。

兰泽塔博士解释说：“PDT能物理阻断CNV，兰尼单抗抑制血管生成和血管渗漏(vascular leakage)。”

另一方面，玻璃体内类固醇可能会作为炎症介质的抑制物发挥作用，减轻水肿。有几项研究将其与PDT联用进行了检查。

阿尔贝特•奥古斯丁(Albert Augustin)医学博士是德国卡尔斯鲁厄大学眼科主任，据他称，PDT, VEGF抑制剂和皮质类固醇的三联疗法，则是一个更好的办法。

德国卡尔斯鲁厄大学眼科的阿尔贝特•J.•奥古斯丁(Albert J. Augustin)医学博士赞成用联合治疗。 供图： 奥古斯丁 AJ

他说：“我非常赞成联合治疗，因为AMD的病理生理、病理生化及分子生物学机制决定了它不好用单药治疗。每个成分针对CNV过程的某一环节。使用这一新方案，我发现较少的治疗总次数就可维持视网膜健康，很多患者还能恢复部分丧失的视力。”

由于他是在欧洲正式批准兰尼单抗前就研究出了三联疗法，故他使用的抗VEGF药是贝伐单抗。他使用的类固醇是地塞米松，避免了曲安西龙导致IOP急剧突升。

奥古斯丁博士说：“我觉得这种三联方法是我们能给AMD患者提供的最好治疗。我并不常规使用它，因为Lucentis单药治疗已在德国获得批准并可报销。患者有权得到获批准的一线治疗。我说三联疗法可能是个试验性的方法，让患者自己去选择。”

过去他曾联用核心玻璃体切除(core vitrectomy)和三联治疗，防止注射时体积增加而导致IOP急剧升高。

他说：“我们现在不再使用核心玻璃体切割了，我们做的是穿刺，结果也相似。”

未来将如何？

检查AMD新型药物治疗的研究仍在继续，这些药物从安全性和疗效而言，可能更有潜力，因此与现用治疗相比，给药次数较少。

Bevasiranib (Opko Health产)是首屈一指的小干扰RNA药物(small interfering RNA drug)，旨在使抑制VEGF的基因表达。兰泽塔博士解释道，如以前COBALT和CARBON的3期研究中，将其按单药治疗进行试验，先用三次兰尼单抗进行抗VEGF治疗后，再用它维持治疗，效果更好。

VEGF Trap-Eye (Bayer Health Care and Regeneron产)是一种人用可溶性VEGF受体融合蛋白，能粘合所有类型的VEGF-A及相关胎盘生长因子。

兰泽塔博士指出：“欧洲、亚洲和南美的200家中心参与了VIEW 2研究，现也已进入3期。”

评价抗VEGF药物治疗与放疗(Epi-Rad, NeoVista)联合使用的补充3期临床试验，如CABERNET和ROSE, 正在进行之中。

据蒙斯博士称，抗VEGF治疗已经形成了其标准，未来的发展很可能来自对付导致AMD病变的其它分子事件(molecular event)。其中一些正在接受临床前或1期调查。

蒙斯博士说：“其中之一便是E10030 (Ophthotech产), 这是一种抗血小板衍生生长因子(抗PDGF-B)适体。PDGF-B在募集周细胞中发挥着关键作用，周细胞包围着新生血管，使其更能耐受抗VEGF攻击。这种新的药物与抗VEGF联合使用，将是治疗中的一个突破。”

其它分子则针对AMD的炎症部分。

蒙斯博士解释道：“ARC1905适体(Ophthotech产)及JPE 1375 (Jerini)抑制C5, C5是黄斑变性中发生补体级联反应的关健成分(central component)。POT 4 (Potentia Pharmaceutical产)抑制C3。”

最后还有volociximab (Ophthotech产) 嵌合单克隆抗体，可抑制参与血管形成的内皮细胞上α-5, β-1整联蛋白的功能活性，此外还有JSM6427 (Jerini产)，也是一种整联蛋白拮抗剂。

蒙斯博士说：“这些新的方法极具前景。其中有些也是干性AMD治疗中的突破，迄今为止我们对它们还是束手无策。”– 米歇拉·辛伯拉

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• 阿尔贝特·奥古斯丁，医学博士，联系地址：Augenklinik, Moltkestrasse 90, 76133 Karlsruhe, Germany；电话：+49-7219742001；传真：+49-7219742009；电邮：albertjaugustin@googlemail.com。
• 保罗·兰泽塔，医学博士，联系地址：University of Udine, Department of Ophthalmology, Piazzale S. Maria della Misericordia; 33100 Udine, Italy；电话：+39-0432-559-905；传真：+39-0432-559-904；电邮：paolo.lanzetta@uniud.it。
• 约第·蒙斯，医学博士，联系地址：Institut de la Màcula I de la Retina, Centro Médico Teknon, Consultoris Vilana 116-117, Vilana 12, 08022 Barcelona, Spain；电话：+34-93-3933117；传真：+34-93-3933017；电邮：jmones@institutmacularetina.com。
• 乌苏拉·史密特-埃尔弗特，医学博士，联系地址：Medical University Vienna, Department of Ophthalmology, Waehringer Guertel 18-20, A-1090 Vienna, Austria；电话：+43-1-40400-7931；传真：+43-1-40400-7932；电邮：ursula.schmidt-erfurth@meduniwien.ac.at。