联合治疗可增强抗 VEGF 活性

AMD 的联合治疗已成为一个重要的研究领域，在保持单药治疗后视力增加的同时减少注射次数。

临床研究中已经证明抗 VEGF 治疗能停止继发于老年性黄斑变性的新生血管形成后黄斑内的液体蓄积，但对该治疗的适宜终点尚无确切答案。

尽管治疗新生血管的渗漏取得了成功，但尚未证明单用抗 VEGF 治疗能明显引发新生血管的消退。此外，尽管最近的临床试验在减少视网膜成像引导 AMD 治疗的注射负担中取得了令人鼓舞的结果，但尚未证明按需治疗方案能取得与每月注射一次相等的视力结果。

为了在取得相等视力结局的同时尽量减少所需注射次数，并确定终极治疗范式，新生血管性 AMD 领域的研究已进入探讨联合治疗阶段。尽管还处于新生阶段，但临床试验让我们对 VEGF 治疗某些有前景的辅助手段略知一二，这些辅助手段不但能使液体减少，还能使病变本身消退。

理论基础

据 OSN视网膜/玻璃体部会员、Cole 眼科研究所的医学博士皮特·K.·凯瑟（Peter K. Kaiser）称，从现有证据来看，抗 VEGF 治疗是治疗 AMD 的金标准没什么疑问，但该治疗的可行性却站不住脚。

“抗 VEGF 的问题是如今我们发现多治疗比少治疗好，因此每月注射一次似乎比少注射一点好，一旦 CATT 研究结果出炉，我们就会知道影响的程度，”凯瑟博士说：“甚至更重要的是，不论每月一次是否比按需好，我们在很多病例中都发现治疗可能需要继续延长一段时间。”

凯瑟博士说，AMD 治疗的当前研究，正从肿瘤治疗中借鉴经验，单药治疗未解决其中的血管生成，但通过从各个角度攻克新生血管生成的各个方面，无论是通过化疗药还是药物治疗联合放疗。

他说：“同样，在眼科学中，我们正试图从几个不同角度攻克脉络膜新生血管生成。”

Lucentis（兰尼单抗, Genentech 产）的两项 3 期研究——ANCHOR 和 MARINA——表明每月注射一次抗 VEGF 单药治疗最有效。然而，治疗范式并未转化用于现实世界的临床环境，也做了很多尝试，特别是 PrONTO、SAILOR 及 SUSTAIN 研究，以保持视力结果，并减少根据光学相干地形仪引导得出的按需用药注射次数。

凯瑟博士说，即使 ANCHOR 和 MARINA 研究在第 1 年的视力结局是成功的，但即使积极治疗，也无新血管消退的证据，提示需要加用一种或多种药物帮助影响恢复到正常或超过正常的视网膜解剖。

在减少抗 VEGF 治疗相关打针负担的另一尝试中，HORIZON 拓展研究中的研究人员对 ANCHOR 或 MARINA 最初招募且自行决定按需治疗的患者进行了跟踪。然而，据 Arizona 视网膜顾问帕拉文·U.·杜杰尔 (Pravin U. Dugel) 医学博士称，取消每月一次注射的要求后，2 年的扩展期内视力急剧降低。

杜杰尔博士说：“导致一个人得出结论的是，我们拥有的治疗是突出的，但突出的是其涵盖该疾病，而不是消除疾病。除了每 4 周注射一次外，任何其他做法都会使视力下降，因为新生血管膜绝不会消失。”

结果，抗 VEGF 单药治疗成了一个令人困惑的范式：从生理学角度来看，除了每月注射一次外，任何做法都会使视力下降，从而让医疗质量下降；然而，从实际和临床角度来看，需要每月注射一次是不可持续的。

此外，杜杰尔博士说，从经济学观点来看，每月注射一次的要求对医生和医疗系统也是不现实的。

“因此我们现在处于这样一个时刻，所有证据都说明这样做只有一种方法，就是单用一种药物，每月治疗一次，可能要永久使用，”他说：

另一方面，我知道还没有任何人给其治过的所有患者永久性每 4 周常规使用一次，其原因很简单，就是我们不能这样做。从经济学观点来看我们不能这样做，因为作为医生，我们不能单纯为了经济效益和赚钱，而永久性每月治疗一次，若人人都这么做，医疗系统将会崩溃，因此我们也不能这样做。可想而知，患者也不能这样做。”

替代方法

正在对几种联合治疗方案进行研究，其中包括 DENALI 研究，该研究正在探讨使用正常及降低能流光动力疗法联用兰尼单抗。该研究由凯瑟博士主持，据他称六月份应该可以出结果，“但早期的病例报道及系列病例报道已表明用抗 VEGF 及 PDT 联合治疗可以减少注射次数，视力结果也相当好。”

类似研究也发现 PDT 联合治疗具有该潜力的理由：MONT BLANC 研究使用的是标准能流的 PDT 和兰尼单抗，表明 1 年间平均注射 4.8 次兰尼单抗后，视力平均改善 2.5 个字母，31% 患者在基线期后无需额外治疗。

另一项基于 PDT 的研究——RADICAL 研究，探讨的是标准、减低及大减能流 PDT、兰尼单抗及地塞米松改善 PDT 的潜在同侧损害，表明 1 年间平均注射 3 次后，标准能流 PDT 组视力获增 6.8 个字母，13% 患者在基线期后无需更多治疗。

凯瑟博士说：“由于 PDT 和兰尼单抗已经获批，若 DENALI 研究 6 月份的结果为阳性，则情况将会有戏剧性改变。”

放射

从肿瘤学直接借用的另一个 AMD 联合治疗方案是使用放射和抗 VEGF 药物。靶向给用低剂量放射的新型设备已在开发晚期，放射可影响参与血管形成级联反应的 VEGF 之外的化学因子。

一种黄斑前近距离放疗设备使用锶-90 产生放射 (NeoVista)，目前正在 3 期 CABERNET 研究中接受调查。在该试验中，用 450 名未治疗过的患者对联合方案和兰尼单抗单药治疗进行了比较。

另一项试验 MERITAGE 研究，可表明该设备如何应用于临床环境。据主持该研究的杜杰尔博士称，原先用每月注射一次、最多治疗 20 次视力未见变化的患者，联合方案让注射次数减少了 50%，在治疗 6 个月后视力改善 60% 以上。

杜杰尔博士称：“说实在话,这真是一个被忽视的群体，因为这些患者承担着不可持续治疗模型的负担，这些患者也是其家庭、医疗系统及医生的负担。”

做完带孔睫状环玻璃体切割术，将 NeoVista 设备的探头对着目标部位，发出短短 4 分钟的 β 射线脉冲。据杜杰尔博士称，手术要求实际可能有益，在于其可能帮助给视网膜送氧。加用近距离放疗及抗 VEGF 疗法，让联合治疗达到极致，可以发挥“三联协同作用”。

Oraya (IRay) 还在开发放射平台，预计今年夏天将开始 3 期研究。在 10 分钟的诊所内手术期间，IRay 系统可以用三束相继的低剂量 X 线通过睫状环。

据凯瑟博士称，尽管两种设备还在开发早期，但有望显著影响快速分开的内皮细胞，这些是脉络膜新生血管形成的标记。

“两种放射疗法让我都兴奋不已，”凯瑟博士说：“坦白地说，我觉得两种都很成功，何时使用哪种工具，由市场去决定吧。由于一种需要手术，另一种不需要，市场上见分晓吧。”

治疗学

视网膜专科医生不久将能看到更多的治疗药物可与 VEGF 一起使用，或者增强其活性，或者与参与血管生成的很多其他因子相互作用。

抗 VEGF 治疗药物贝伐西尼（Opko Health 产）则更上一步，可静止编码 VEGF 的基因，目前正在对其单药治疗或用于加载兰尼单抗后的维持治疗进行探讨。

两种 α-5-β-1 整联蛋白激动剂——JSM 6427 (Jerini 产) 和 volociximab (Ophthotech 产)——已被证明具有静止血管生成非 VEGF 成分的生物活性。

研究人员感兴趣的另一种化合物是 E10030 （Ophthotech产），这是一种抗血小板衍生生长因子（抗PDGF）适体。抗 PDGF 可能有抑制周细胞的功能，周细胞由 PDGF 在血管生成开始后带来，包裹新生血管，使其能抵抗 VEGF。

补体免疫系统领域的研究也较活跃：ARC1905 (Ophthotech 产) 和 JPE 1375 (Jerini 产) 针对 C5，POT4 (Potentia Pharmaceuticals 产) 针对 C3；在黄斑变性期间发生的补体级联反应中，这些蛋白质可能具有重要作用。– 布莱恩·贝泰尔撰稿

• 帕拉文·U.·杜杰尔，医学博士，联系地址：Retinal Consultants of Arizona, 1101 E. Missouri Ave., Phoenix, AZ 85014, U.S.A.；电话：+1-602-222-2221；传真：+1-602-266-2044；电邮：pdugel@gmail.com。杜杰尔博士是 NeoVista 公司的顾问。
• 皮特·K.·凯瑟，医学博士，联系地址：Cole Eye Institute, Division of Ophthalmology, A31, 9500 Euclid Ave., Cleveland, OH 44195, U.S.A.；电话：+1-216-444-6702；电邮：pkkaiser@aol.com。凯瑟博士是 Novartis、Genentech、Oraya 及 Ophthotech 四家公司的顾问，经 Cleveland 诊所利益冲突委员会披露及核准。