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Procedimento híbrido com laser e corante será testado em estudo clínico multicêntrico
Investigadores acreditam que a foto trombose mediada pela indocianina verde pode ser uma opção adjunta segura e eficaz às terapias anti-angiogênicas.
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Um novo procedimento híbrido laser-indocianina verde, denominado foto trombose mediada pela indocianina verde apresenta grande potencial para tratamento de várias formas de neovascularização de coróide. O procedimento, conhecido por i-MP, parece estar deslocado na atual era de farmacomodulação angiogênica, mas pode representar uma fascinante forma de terapia adjunta aos anti-angiogênicos atualmente disponíveis.
Depois de 3 anos pesquisando meios de realizar um estudo multicêntrico controlado para se avaliar o valor clínico do tratamento e compreender melhor o mecanismo principal de ação, finalmente conseguimos arrolar fundos e estamos como estudo em andamento.
O estudo envolve um esforço conjunto de médicos que não serão compensados financeiramente – oriundos de dez centros oftalmológicos no Brasil e duas empresas que estão provendo o estudo com equipamentos de laser e corantes e arrolando o monitoramento da pesquisa. As empresas que estão financiando o estudo são a Opto Eletrônica S.A. e a Ophthalmos Indústria e Comércio de Produtos Farmacêuticos Ltda.
Os investigadores avaliarão a segurança e eficácia do i-MP no tratamento da forma neovascular da degeneração macular relacionada à idade (mais informações disponíveis em www.ClinicalTrials.gov).
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Imagens: Costa RA |
Se nossos resultados preliminares forem reprodutíveis, acreditamos que a i-MP poderia agir sinergicamente com agentes anti-angiogênicos disponíveis no mercado como o Macugen (pegaptanib sódio para injeção, Pfizer/OSI) ou Lucentis (ranibizumab, Genentech). Se isso for possível, poderíamos livrar os pacientes das injeções mensais que se prolongam eternamente segundo dados hoje disponíveis, necessárias para o controle e benefício sustentado da terapia pegaptanib/ranibizumab.
Atualmente, apenas um agente fotossensibilizador – o Visudyne (verteporfirina para injeção, QLT/Novartis Ophthalmics) apresentou benefícios comprovados para uso em oftalmologia.
O conceito da i-MP é baseado no uso de baixa irradiação luminosa com aplicação de laser de ~810-nm para foto-ativar a ICG no tecido-alvo anormal (patológico) que apresenta reconhecido aumento na captação de corante, sendo os efeitos terapêuticos oriundos das reações foto-oxidativas (tipos I e II) promovidas pelo corante ativado localizado na lesão. Para este propósito, adotamos um esquema especial de aplicação dupla de laser assim como para a infusão de corante.
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Esquema duplo de infusão de ICG
Em nossa publicação inicial a respeito do uso do i-MP para tratamento da membrana neovascular na DMRI, uma dose de 1,5 mg/kg de peso foi usada, observando-se sempre a recomendação de dose máxima permitida de 2,0 mg/kg. Uma dose de 0,5 mg/kg é usada na ocasião da angiografia com ICG, minutos antes da sessão de tratamento nestes pacientes.
Baseado na resposta induzida com o uso de diferentes esquemas combinados de doses de ICG e tempos de aplicação de laser notamos que um melhor efeito terapêutico foi alcançado naqueles pacientes que foram submetidos à angiografia com ICG na mesma visita médica do tratamento com o i-MP – minutos antes – mesmo que uma dose menor de ICG (1,0 mg/kg a 1,5 mg/kg) tenha sido usada no tratamento.
Nestes estudos-piloto, a influência positiva de uma captação prévia de ICG no tecido-alvo, antes da administração da dose de tratamento ficou bastante evidente. Como resultado, adotamos um esquema de infusão dupla de ICG para o i-MP.
Teoricamente, efeitos fotoquímicos mais acentuados ocorrem principalmente nos tecidos anormais envolvidos no tratamento que apresentam uma maior captação de ICG, antigamente denominados ICG-carregados que nos tecidos normais onde há mínima ou nenhuma captação de ICG da primeira injeção de ICG.
Técnica de irradiação luminosa dupla
Além do esquema de infusão dupla de ICG, em dois passos, a irradiação luminosa com laser para a i-MP também é realizada em esquema duplo.
Os efeitos fotodinâmicos mediados pela ICG foram experimentalmente demonstrados in vitro e in vivo após uma irradiação única com laser de 810 nm. Entretanto, um aumento na intensidade do laser (medida em W/cm2) era necessário para compensar a menor dose máxima tolerada em humanos de forma que um efeito satisfatório pudesse ser observado.
Observações experimentais e modelos teóricos sugeriam que esta intensidade de laser era o principal fator que induzia um aumento da temperatura observada nos tecidos tratados, idéia esta nascida a partir de observação de vários efeitos relativos de vários lasers que são empregados clinicamente.
Um aumento mais rápido e mais intenso da temperatura tecidual pode ser observado quando o laser fotocoagulador tradicional é empregado liberando muito mais energia (medida em J/cm2) que a liberada no tecido de forma de pulso contínuo de baixa intensidade como, por exemplo, no TTT usado para a DMRI neovascular.
Da mesma forma, durante os estudos preliminares de desenvolvimento do i-MP foi observado que um aumento na intensidade do laser não estava necessariamente relacionado a uma maior eficácia de tratamento; ao contrário, um eventual aumento da intensidade do laser causava dano retiniano sem produção de efeitos terapêuticos adicionais nos tecidos-alvo.
Adotando um esquema duplo de irradiação com laser de baixa intensidade, fomos capazes de otimizar a fotoativação da ICG no tecido-alvo e evitar os efeitos deletérios térmicos não desejáveis sobre o tecido normal que são originados da absorção randômica de energia pelos pigmentos endógenos da coróide e do epitélio pigmentar da retina, comumente observados nos tratamentos realizados com lasers de maior potência.
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Mecanismo exato desconhecido
A respeito do mecanismo de ação do i-MP, pouco sabemos para determinar exatamente a resposta gerada pela indução fotodinâmica ou fototérmica da ativação do ICG num cenário clínico.
Supomos que um mecanismo foto-oxidativo misto tipo I (geração de calor) e II (formação do oxigênio instável) poderia explicar os efeitos observados com a i-MP. Por esta razão, mudamos a terminologia original proposta para o procedimento de i-PDT para i-MP.
Embora seu mecanismo de ação permaneça desconhecido, sabemos que uma resposta seletiva ao tratamento pode ser alcançada combinando-se os esquemas de irradiação luminosa e de infusão de ICG como os usados no i-MP.
Em nossa série, o tamanho do spot utilizado para aplicação do laser era maior que as lesões-alvo e nenhum efeito deletério óbvio pôde ser observado clinicamente ou por intermédio de angiografia fluoresceínica ou com ICG ou ainda com OCT nos tecidos presumivelmente normais junto às áreas tratadas.
A crença da seletividade da i-MP é principalmente apoiada pelos resultados obtidos nos pacientes com retinopatia serosa central; neste estudo, três pacientes que foram submetidos a tratamento com laser na região foveal apresentaram posteriormente acuidades visuais de 20/20 ou 20/20 logo no primeiro mês de tratamento.
Para mais informações:
- Dr. Rogério A. Costa, MD, PhD, é diretor da Unidade de Diagnóstico Avançado e Tratamento (UDAT) do Hospital de Olhos Araraquara, SP, Brasil. Ele pode ser contatado em: Rua Padre Duarte 989, Apart. 172, Araraquara, São Paulo, Brasil 14801-310; Tel/fax: +55-16-3331-1001; e-mail: roger.retina@globo.com. Dr. Costa não tem conflito de interesse financeiro em quaisquer dos produtos mencionados. Ele é consultor não-financiado da Opto Eletrônica.