Mudança no paradigma: tratamento precoce das doenças oculares inflamatórias

A disponibilidade de esteróides tópicos seguros permite o tratamento das doenças da superfície ocular em estágios preliminares com agentes prévios, diz um investigador.

Com a disponibilidade de esteróides oftálmicos tópicos que retêm a eficácia de outros esteróides tópicos sem apresentar o perfil de efeitos colaterais os oftalmologistas podem agora proporcionar o tratamento precoce das doenças inflamatórias da superfície ocular, segundo o Dr. Charles B. Slonim, FACS. Isto está provocando uma mudança no paradigma do tratamento dessas doenças, aumentando o conforto e a conveniência para os pacientes e as opções de controle para os médicos, disse ele.

O Dr. Slonim fez estas colocações enquanto descrevia as características do recém apresentado etabonato loteprednol esteróide oftálmico tópico a 0,5% (Loterex, Bausch & Lomb) em um simpósio patrocinado pela indústria, realizado durante o Congresso Pan-Americano de Oftalmologia de 2007 em Cancun, no México.

O Dr.Slonim afirmou que a meta principal dos corticosteróides tópicos na oftalmologia é eliminar a resposta inflamatória, preservando, ao mesmo tempo, a integridade estrutural dos tecidos oculares, principalmente a superfície ocular. Tradicionalmente, os esteróides oftálmicos tópicos têm permanecido entre as drogas de primeira opção para inflamações internas, posicionando-se, porém, entre as últimas para as inflamações externas, disse ele.

“Isto tem sido particularmente comprovado pela síndrome do olho seco, que afinal trata-se de uma situação inflamatória”, disse o Dr. Slonim. “Na verdade, o tratamento com esteróides é o mais eficaz para todos os tipos de inflamação e alergia, tanto internos quanto externos.”

A relutância dos oftalmologistas em usar esteróides oftálmicos vem do potencial das drogas em causar uma série de efeitos colaterais, disse ele, inclusive o agravamento de outros estados infecciosos como os virais e fúngicos; retardamento no processo normal de cura; elevação da PIO e glaucoma secundário; e a formação de catarata subcapsular posterior.

São particularmente preocupantes a elevação da PIO e o glaucoma secundário, principalmente pelo uso prolongado de esteróides, disse o Dr. Slonim. Nos anos 70, os pesquisadores mostraram que uma dose padrão de dexametasona tópica, ministrada a uma população geral de indivíduos quatro vezes ao dia, durante 4 a 6 semanas, estava associada a elevações significativas da PIO superiores a 30 mm Hg em 4 a 6% dos indivíduos sãos. Este grupo é comumente conhecido como “boas respostas aos esteróides”, disse ele. Para contrastar, a maior parte dos indivíduos dentro da mesma população geral (60 a 66%) apresentaram baixa reação, em que a PIO permaneceu abaixo de 20 mm Hg, apesar do regime com esteróides. Cerca de um terço (30 a 33%) apresentou resposta moderada, com PIOs de 21 a 30 mm Hg.

Os tratamentos com etabonato de loteprednol se concentram nas preocupações com a elevação da PIO através de sua estrutura química única, disse o Dr. Slonim.

Um esteróide de éster

“O tratamento com esteróides é o mais eficaz para todos os tipos de inflamação e alergia, tanto internos quanto externos.” —Dr. Charles B. Slonim, FACS

Ele explicou que outros esteróides oftálmicos tópicos (prednisolona, fluorometolona, dexametasona e outras) apresentam um grupo cetona na posição carbono número 20. Estes esteróides da cetona são quimicamente divididos com lentidão e após a hidrólise seus metabolitos continuam ativos. Os metabolitos ativos que permanecem na câmara anterior umedecem continuamente o sistema da malha trabecular e causam danos ultraestruturais, vindo, com o tempo, a provocar a elevação da PIO. Na teoria, isto explica como ocorre o glaucoma secundário induzido por esteróides, disse ele.

Em contraste, o etabonato de loteprednol foi projetado para funcionar como esteróide de éster, em vez de esteróide cetona, de acordo com o Dr. Slonim. Na sua criação foi utilizada uma droga retrometabólica, começando com a molécula prednisolona, removendo o grupo cetona da posição carbono número 20 e substituindo-a por um grupo éster, disse ele.

A molécula foi projetada para reduzir o perfil dos efeitos colaterais da prednisolona, ao mesmo tempo mantendo o índice terapêutico e a eficácia clínica, disse ele. A nova molécula mostrou ter 4,3 vezes mais afinidade cegante para o receptor do esteróide do que ocorreu com a dexametasona nos estudos com coelhos realizados por Druzgala e colegas. Os pesquisadores descobriram que a flutuação livre não se mantém na câmera anterior para umedecer as estruturas intra-oculares, e em vez disto se junta aos tecidos da íris e do tecido ciliar, permanecendo com altas concentrações nestes tecidos (Figura 1).

Quando maior a proximidade entre a molécula e os tecidos alvo inflamados, mais baixo será o perfil dos efeitos colaterais, disse o Dr. Slonim. Além disto, disse ele, o olho contém muitas esterases, que são capazes de se subdividir em ésteres, e uma vez divididas, o metabolito de lotepredonol torna-se inativo. Estes fatores evitam o umedecimento contínuo das estruturas intra-oculares vistas com esteróides cetona, disse ele, reduzindo assim a elevação secundária da PIO e a formação de catarata.

A molécula é também 10 vezes mais lipofílica que a dexametasona e, portanto, sua penetração através do epitélio e do endotélio da córnea é melhor que o da molécula menos lipofílica, disse o Dr. Slonim, citando um trabalho de Reddy e colegas.

Estudos clínicos

O Dr. Slonim resumiu os resultados de uma série de estudos clínicos em que ficou demonstrada a eficácia e a segurança do loteprednol para aprovação da FDA (Food and Drug Administration) dos Estados Unidos, antes do lançamento. Estavam incluídos ensaios da droga para tratamento de inflamações pós-cirúrgicas de catarata e para tratamento de uveíte anterior, conjuntivite papilar gigante e conjuntivite alérgica sazonal.

Conforme as informações do rótulo, o etabonato de loteprednol a 0,5% é indicado no tratamento de doenças inflamatórias da conjuntiva palpebral e bulbar, da córnea e do segmento anterior responsivas ao esteróide. A suspensão oftálmica também é indicada no tratamento de inflamações oculares pós-cirúrgicas. No entanto, as indicações diferem de país a país.

Inflamações pós-operatórias. Após a cirurgia de catarata, os esteróides são usados rotineiramente para resolver a célula e o flare da câmara anterior, aumentar o conforto do paciente e evitar inflamações pós-operatórias clinicamente significativas. O loteprednol foi avaliado para esta indicação em dois estudos multicentrais de grupos paralelos idênticos, prospectivos, randomizados, controlados por placebo, nos Estados Unidos. Combinados, estes dois estudos incluíram 424 pacientes submetidos à cirurgia da catarata com implantação de LIO; 211 pacientes receberam tratamento com etabonato de loteprednol quatro vezes ao dia no olho operado, durante 2 semanas, e 213 receberam placebo. O resultado principal foi a redução de células e flare.

“Quando o éster se subdivide, o metabolito de loteprednol torna-se inativo”. —Dr. Charles B. Slonim, FACS

Houve melhoras estatísticas significativas tanto nas células quanto no flare comparando-se o esteróide com o placebo após a cirurgia da catarata, disse o Dr. Slonim. Com o loteprednol, as células foram resolvidas ou suavizadas em 91% dos pacientes e o flare foi resolvido ou suavizado em 93% dos pacientes no final de 2 semanas, comparado aos 65% dos pacientes que receberam o placebo. Nos dois estudos, o loteprednol mostrou uma diferença significativa do veículo tanto estatisticamente quanto clinicamente em todas as avaliações primárias e secundárias, disse ele.

“Além disto, foi observado que no final do período de 2 semanas, quando a droga foi interrompida, não houve o fenômeno da repercussão”, disse o Dr. Slonim. “Na teoria, isto se deve à quebra muito previsível e radical da molécula de loteprednol e ao fato de não haver pós-efeito pois nenhuma das drogas permanece no entorno. Este mesmo fenômeno, a falta do efeito repercussão, foi visto também em muitos outros estudos desenvolvidos sobre esta droga.”

Três pacientes recebendo loteprednol nestes ensaios e um recebendo placebo manifestaram elevação da PIO superior a 10 mm Hg; a diferença não foi significativa estatisticamente, disse ele.

Uveíte anterior. A segurança e a eficácia do etabonato de loteprednol a 0,5% na redução dos sinais e sintomas oculares de uveíte anterior aguda foram avaliados em um ensaio clínico multicentro, em grupos paralelos, com controle ativo, duplo cego, randomizado, com 175 pacientes usando uma graduação combinada de células e flare acima de 3 ou superior. Oitenta e seis pacientes recebendo loteprednol foram comparados com 89 pacientes recebendo acetato de prednisolona a 1%. O tratamento começou com a administração de hora em hora e foi sendo reduzido ao longo de 28 dias. A medição primária do resultado foi a redução das células e de flare.

Após 4 semanas, disse o Dr. Slonim, as células e o flare foram completamente resolvidos em 72% dos pacientes que estavam recebendo loteprednol e 87% dos que estavam recebendo prednisolona (P < 0,02%).

“As células e o flare da câmera anterior foram completamente resolvidos em 72% dos pacientes que recebiam loteprednol e 87% dos que recebiam prednisolona”. —Dr. Charles B. Slonim, FACS

Tanto o loteprednol quanto o acetato de prednisolona reduziram as células e o flare igualmente bem, sem diferença estatística marcante em qualquer ponto da medição, disse ele. Não houve também diferença significativa no tempo médio para resolução de células ou flare entre as duas drogas.

“Houve, no entanto, uma diferença significativa na elevação da PIO com o acetato de prednisolona em comparação com o loteprednol”, afirmou o Dr. Slonim. A elevação da PIO em mais de 10 mm Hg foi vista em 1% dos pacientes que estavam recebendo loteprednol e 7% dos que recebiam prednisolona (P < 0,05%), disse ele.

Nenhuma outra diferença na segurança foi vista entre as duas drogas.

Conjuntivite papilar gigante, conjuntivite alergia sazonal. Em estudos de doenças inflamatórias externas, houve uma melhora estatística significativa da recuperação com o loteprednol em relação ao placebo (conjuntivite papilar gigante) ou em relação ao acetato de prednisolona (conjuntivite alérgica sazonal), segundo o Dr. Slonim.

Indivíduos que responderam aos esteróides. Outro estudo importante do loteprednol foi desenvolvido em um grupo de 19 pacientes que responderam bem ao tratamento com esteróide — os 4 a 6% dos pacientes que experimentam alta elevação da PIO em resposta ao tratamento com esteróide. O estudo de transferência duplo cego de Bartlett e colegas comparou o loteprednol com o acetato de prednisolona a 1%. Os pacientes eram tratados quatro vezes por dia durante 6 semanas, depois descansavam por 2 semanas antes de serem transferidos para a outra droga.

“A maior parte dos pacientes leva de 3 a 4 semanas para desenvolver uma resposta da PIO ao tratamento com esteróide, porém aqueles que respondem aos esteróides podem experimentar até 33% de aumento na PIO dentro de 1 a 2 semanas com o acetato de prednisolona,” disse o Dr. Slonim.

No ensaio, a PIO média nos pacientes com resposta conhecida ao esteróide tratados com loteprednol mantiveram a faixa normal (< 21,5 mm Hg) após 6 semanas de tratamento, enquanto a PIO média nos pacientes tratados com prednisolona foi mais de 21 mm Hg na semana 2 e mais de 27 mm Hg na semana 6 (Figura 2).

Inflamação pós-operatória pós-trabeculectomia. O loteprednol foi avaliado, também, em comparação com o acetato de prednisolona a 1% para evitar inflamações pós-cirúrgicas da trabeculectomia. No 6º mês do pós-operatório, em 20 pacientes submetidos a trabeculectomia com tratamento suplementar com 5-fluorouracil, Feldman e colegas descobriram que as duas drogas eram igualmente eficazes na redução de células e de flare, disse o Dr. Slonim.

Rejeição ao alotransplante. Holland e colegas avaliaram a eficácia do loteprednol em 30 pacientes que experimentaram elevação secundária da PIO devido ao uso crônico de acetato de prednisolona a 1% pós-cirurgia de transplante de córnea. Quando os pacientes passaram a ser medicados com loteprednol, a PIO baixou significativamente; houve uma redução média de 33% na PIO em 3 semanas e 45% em 39 semanas, sem rejeição ao transplante. A redução média na PIO dos valores iniciais para os finais foi de 12,9 mm Hg. O Dr. Slonim afirmou que isto indica o loteprednol como uma boa alternativa para a prednisolona nos pacientes que respondem ao esteróide após a ceratoplastia penetrante.

Ceratite sicca. “A síndrome do olho seco é uma doença inflamatória, e que droga seria melhor do que um esteróide para as doenças inflamatórias?” - perguntou o Dr. Slonim.

Pflugfelder e colegas descobriram uma redução significativa na descoloração corneana central e na hiperemia conjuntival em 2 semanas de uso de loteprednol em 64 pacientes com ceratite sicca. Os pesquisadores concluíram que o loteprednol é benéfico no tratamento do olho seco com pelo menos um componente inflamatório moderado. O relatório de 2007 da International Dry Eye WorkShop (DEWS), publicado na The Ocular Surface (abril de 2007, Vol.5, Nº 3), menciona especificamente o uso do etabonato de loteprednol no tratamento da síndrome do olho seco.

Diretrizes para diagnóstico e tratamento do olho seco

O Dr. Slonim analisou um trabalho recente em que um painel de médicos especialistas produziu uma lista de diretrizes para o diagnóstico e o tratamento do olho seco. Ele disse que a lista internacional de especialistas conhecida como painel Delphi estabeleceu quatro níveis de ressecamento com base nos sinais e nos sintomas.

Nível 1: sintomas médios a moderados, nenhum ou poucos sinais clínicos

Nível 2: sintomas moderados a severos, sinais clínicos mínimos

Nível 3: sintomas graves, sinais clínicos significativos, inclusive descoloração corneana

Nível 4: sintomas extremamente graves afetando a qualidade de vida, sinais clínicos significativos, incluindo cicatriz conjuntival.

O painel Delphi também fez recomendações terapêuticas para cada nível da doença. Estas recomendações progridem do uso de esteróides e da ciclosporina A, nos níveis inferiores de ressecamento, até plugs punctais, terapias sistêmicas e outras estratégias de controle nos estágios mais severos.

O Dr. Slonim ressaltou que os esteróides são recomendados no estágio inicial, no nível 2, quando os sintomas ainda podem ser moderados e os sinais clínicos são mínimos; eles não são interrompidos enquanto o paciente não apresentar o agravamento dos sintomas de olho seco, quando as considerações de tratamento anteriores estiverem prescritas.

Outro grupo, o painel Asclepius, foi formado para tentar chegar a um consenso quanto à forma de funcionamento das diretrizes geradas pelo painel Delphi na prática clínica, disse o Dr. Slonim. O grupo se concentrou no nível 2, o estágio inicial do ressecamento, depois que a eficácia das lágrimas artificiais preservadas tiver cessado.

“Por que se concentrar neste estágio?”, perguntou ele. “Porque é sabido que com a ciclosporina A (Restasis, Allergan), há um risco de que 17% dos pacientes se queixem de queimação e ardência quando começam a usar a droga e, portanto, um risco de que os pacientes descontinuem o uso. Shepherd mostrou que se os pacientes iniciarem pelo uso de esteróides, especificamente o loteprednol, há uma melhor tolerância da ciclosporina, e eles continuarão a usá-la por um período mais longo de tempo.”

O painel Asclepius recomendou que os pacientes do nível 2 comecem pelo uso de lágrimas artificiais não preservadas e loteprednol quatro vezes por dia, durante 2 semanas. O esteróide é então reduzido a duas vezes ao dia, começando-se com a ciclosporina duas vezes por dia. No mês 2, o loteprednol pode ser interrompido e o paciente continuará com a ciclosporina e com as lagrimas artificiais, usando-se o esteróide quando necessário.

“Como é sabido, futuramente o paciente com olho seco de nível 2 terá uma exacerbação dos sintomas, independente da continuação da ciclosporina e das lágrimas”, disse o Dr. Slonim. “A causa pode ser ambiental: por exemplo, o uso prolongado do computador ou sentar-se próximo a passagens de ar ou ventiladores. Sempre que o ambiente provocar o olho seco, estes pacientes podem usar o loteprednol quando necessário.”

Segurança clínica

O loteprednol demonstrou pouco risco de elevação da PIO acima de 10 mm Hg, em comparação com o placebo”. —Dr. Charles B. Slonim, FACS

O Dr. Slonim observou que o loteprednol foi usado por mais de 2.000 pacientes nos estudos clínicos. A droga demonstrou pouco risco de elevação da PIO acima de 10 mm Hg, em comparação com o risco do placebo. Em 901 dos pacientes que usaram o loteprednol quatro vezes ao dia por 4 semanas ou mais, 15 (1,7%) tiveram a PIO elevada em nível superior a 10 mm Hg. Destes 15 pacientes, 11 faziam parte do estudo da conjuntivite papilar gigante. Ele explicou que estes pacientes foram autorizados a usar lentes de contato durante o estudo, sob administração do loteprednol quatro vezes ao dia, portanto existe a teoria de que as lentes de contato agiram como reservatório do loteprednol e permitiram a elevação da PIO. A PIO caiu ao nível normal dentro de 1 semana em todos os pacientes após a interrupção do uso da droga, disse ele.

Para maiores informações:

• Dr. Charles B. Slonim, FACS, é professor clínico de oftalmologia da University of South Florida College of Medicine em Tampa, Flórida.

Referências

• Armaly MF, Becker B. Intraocular pressure response to topical corticosteroids. Fed Proc. 1965;24:1274-1278.
• Asbell P, Howes J. A double-masked, placebo-controlled evaluation of the efficacy and safety of loteprednol etabonate in the treatment of giant papillary conjunctivitis. CLAO J. 1997;23:31-36.
• Bartlett JD, Horwitz B, Laibovitz R, Howes JF. Intraocular pressure response to loteprednol etabonate in known steroid responders. J Ocul Pharmacol. 1993;9:157-165.
• Behrens A, Doyle JJ, Stern L, et al. Dysfunctional tear syndrome: a Delphi approach to treatment recommendations. Cornea. 2006;25:900-907.
• Druzgala P, Hochhaus G, Bodor N. Soft drugs - 10. Blanching activity and receptor binding affinity of a new type of glucocorticoid: loteprednol etabonate. J Steroid Biochem Mol Biol. 1991;38:149-154.
• Druzgala P, Wu WM, Bodor N. Ocular absorption and distribution of loteprednol etabonate, a soft steroid, in rabbit eyes. Curr Eye Res. 1991;10:933-937.
• Friedlaender MH, Howes J. A double-masked, placebo-controlled evaluation of the efficacy and safety of loteprednol etabonate in the treatment of giant papillary conjunctivitis. The Loteprednol Etabonate Giant Papillary Conjunctivitis Study Group I. Am J Ophthalmol. 1997;123:455-464.
• Holland et al. Attenuation of ocular hypertension in steroid responders following corneal transplantation with the use of topical 0.5% loteprednol etabonate. In: Lotemax (loteprednol etabonate ophthalmic suspension 0.5%): A compendium of publications and abstracts. Refractive Eye Care for ophthalmologists 2004;8(10):4.
• Lotemax [prescribing information]. Rochester, NY: Bausch & Lomb; 2005.
• Loteprednol Etabonate US Uveitis Study Group. Controlled evaluation of loteprednol etabonate and prednisolone acetate in the treatment of acute anterior uveitis. Am J Ophthalmol. 1999;127:537-544.
• McDonnell PJ, Doyle JJ, Stern L, Behrens A, and the Dysfunctional Tear Syndrome Group. A modified Delphi technique to obtain consensus on the treatment of dysfunctional tear syndrome. Presented at: Annual Meeting of the Association for Research in Vision and Ophthalmology; April 25-29, 2004; Fort Lauderdale, FL.
• Novack GD. A double-masked, placebo-controlled evaluation of 0.5% loteprednol etabonate in the treatment of postoperative inflammation, Study Group 2Ophthalmology. 1998;105:1780-1786.
• Novack GD. A double-masked, placebo-controlled evaluation of 0.5% loteprednol etabonate in the treatment of postoperative inflammation, Study Group 1. J Cataract Refract Surg. 1998;24:1480-1489.
• Novack GD, Howes J, Crockett RS, Sherwood MB. Change in intraocular pressure during long-term use of loteprednol etabonate. J Glaucoma. 1998;7:266-269.
• O’Brien TP et al. Supplement to Refractive Eyecare. 2005;9:7-11.
• Pflugfelder SC, Maskin SL, Anderson B, et al. A randomized, double-masked, placebo-controlled, multicenter comparison of loteprednol etabonate ophthalmic suspension, 0.5%, and placebo for treatment of keratoconjunctivitis sicca in patients with delayed tear clearance. Am J Ophthalmol. 2004;138:444-457.
• Rana R et al. Comparing the efficacy of loteprednol etabonate to prednisolone acetate on aqueous cell and flare after primary trabeculectomy. Presented at: American Glaucoma Society Meeting; March 2, 2001; Newport, CA.
• Reddy IK, Khan MA, Wu WM, Bodor NS. Permeability of a soft steroid, loteprednol etabonate, through an excised rabbit cornea. J Ocul Pharmacol Ther. 1996;12:159-167.
• Shulman DG, Lothringer LL, Rubin JM, Briggs RB, Howes J, Novack GD, Hart K. A randomized, double-masked, placebo-controlled parallel study of loteprednol etabonate 0.2% in patients with seasonal allergic conjunctivitis. Ophthalmology. 1999;106:362-369.
• Stewart R, Horwitz B, Howes J, Novack GD, Hart K. Double-masked, placebo-controlled evaluation of loteprednol etabonate 0.5% for postoperative inflammation, Loteprednol Etabonate Post-operative Inflammation Study Group 1. J Cataract Refract Surg. 1998;24:1480-1489.