A terapia de combinação pode melhorar a atividade antiVEGF

Essa abordagem diminui os problemas da injeção em pacientes com AMD, enquanto mantém os ganhos de visão após a monoterapia.

A capacidade da terapia antiVEGF em interromper o acúmulo de fluido na mácula após a neovascularização secundária à degeneração macular relacionada à idade foi comprovada em estudos clínicos, mas nenhuma resposta clara ainda está disponível com base nos resultados apropriados da terapia.

Apesar do sucesso no tratamento de vazamento de novos vasos sanguíneos, a terapia antiVEGF isolada não demonstrou afetar a regressão de neovasos de modo significativo. Além disso, apesar dos resultados encorajadores de estudos clínicos recentes sobre a redução dos problemas de injeção envolvidos na terapia AMD, com tratamento guiado pelo exame de imagem retiniano, nenhum protocolo de terapia por demanda foi capaz de demonstrar resultados de acuidade visual correspondentes aos das injeções mensais.

Em um esforço para se reduzir o número de injeções necessárias enquanto se alcançam resultados visuais equivalentes e também se estabelece um paradigma de tratamento finito, a pesquisa na área da AMD neovascular foi transferida para a exploração da terapia de combinação. Apesar de ainda estarem nas suas etapas iniciais, os testes clínicos proporcionaram uma luz para complementos promissores à terapia antiVEGF que podem resultar não apenas na redução de fluido, mas também na regressão da própria lesão.

Alternativas

Peter K. Kaiser

Vários protocolos de tratamento combinados estão em estudo, incluindo o DENALI, que explora o uso de terapia fotodinâmica com fluência normal e reduzida em conjunto com ranibizumab. De acordo com o Dr. Peter K. Kaiser, do Cole Eye Institute e Membro de Conselho de Retina/Vitreous da OSN, “relatos de casos recentes mostraram que a terapia de combinação com antiVEGF e PDT (terapia fotodinâmica) reduz o número de injeções e obtém ótimos resultados visuais”.

O potencial para a terapia de combinação PDT também é justificado em estudos similares: O estudo MONT BLANC, que usou PDT de fluência padrão e ranibizumab, evidenciou um aumento médio de 2,5 letras de acuidade visual após uma média de 4,8 injeções de ranibizumab, em um ano, sendo que 31% dos pacientes não necessitaram de terapia adicional após a linha de base.

Outro estudo baseado em PDT, o RADICAL, explorando a PDT de fluência padrão, reduzida e muito reduzida, ranibizumab e dexametasona para atenuar os danos colaterais potenciais da PDT, demonstrou 6,8 de ganho de letra após uma média de três injeções em um ano, sendo que 13% dos pacientes não necessitaram de terapia adicional após a linha de base no grupo de PDT de fluência padrão.

“Como a PDT e o ranibizumab já estão aprovados, se o estudo DENALI for positivo, tudo pode mudar dramaticamente”, afirmou o Dr. Kaiser.

Radiação

Outra opção de terapia de combinação, em que a AMD se baseia diretamente na oncologia é o uso da radiação com agentes antiVEGF. Novos dispositivos em estágios tardios do desenvolvimento oferecem a administração de baixa dose de radiação que afeta os fatores químicos, que não sejam o VEGF, envolvidos na cascata da angiogênese.

Um dispositivo de braquiterapia epimacular que utiliza o isótopo estrôncio 90 para administrar a radiação (NeoVista) está sendo investigado atualmente no estudo CABERNET de fase 3. No teste, o protocolo de combinação será comparado com a monoterapia com ranibizumab em 450 pacientes que nunca receberam tratamentos.

Pravin U. Dugel

Um teste separado, o estudo MERITAGE, pode evidenciar como o dispositivo é aplicável no cenário clínico. Segundo o Dr. Pravin U. Dugel, membro de Retina Consultants of Arizona, que comandou o estudo, em 6 meses o protocolo de combinação reduziu a freqüência das injeções em até 50% e melhorou a visão em mais de 60% dos pacientes que apresentaram uma visão inalterada apesar do tratamento anterior com até 20 injeções mensais.

“Essa é realmente a população menos favorecida, para ser honesto, pois são pacientes que agüentam o fardo do nosso modelo de tratamento insustentável, e também é um peso para a família, o sistema de saúde e os médicos”, afirmou o Dr. Dugel.

O dispositivo NeoVista aplica uma rajada curta de radiação beta por aproximadamente 4 minutos, proveniente de uma sonda posicionada sobre a área-alvo, após a realização da vitrectomia via pars plana central. Segundo o Dr. Dugel, a exigência cirúrgica pode ser realmente vantajosa, já que pode auxiliar a oxigenação da retina. A soma da braquiterapia e da terapia antiVEGF culmina na terapia de combinação, que funciona como uma “tríade de efeitos sinérgicos”, explicou o Dr. Dugel.

Uma plataforma de radiação também está sendo desenvolvida pela Oraya (IRay), com estudos de fase 3 a serem iniciados em julho. O sistema IRay administra baixa dose de raios X em três feixes sequenciais fornecidos pela pars plana durante um procedimento de 10 minutos, no consultório.

Apesar de ambos os dispositivos ainda estarem em desenvolvimento, eles têm potencial para afetar bastante as células endoteliais de multiplicação rápida, principal fator da neovascularização coroidal, segundo o Dr. Kaiser.

“Estou bastante animado em relação a ambas as terapias de radiação”, acrescentou o Dr. Kaiser. “Acredito que elas terão bastante sucesso, e o mercado decidirá quando utilizar o dispositivo particular. Como uma requer cirurgia e a outra não, veremos como o mercado irá se comportar”.

Terapêutica

Os especialistas de retina podem em breve ter mais agentes farmacológicos para uso em conjunto com a terapia antiVEGF para aumentar a sua atividade ou interação com vários outros fatores envolvidos na angiogênese.

Além da terapia antiVEGF, o bevasiranib (Opko Health), responsável pelo silenciamento do gene que codifica o VEGF, está sendo explorado como uma monoterapia e uma terapia de manutenção, após uma fase de dosagem de ataque com o ranibizumab.

Dois agonistas da integrina alfa-5-beta-1 — JSM 6427 (Jerini) e volociximab (Ophthotech) — demonstraram atividade biológica no silenciamento de componentes antiVEGF da angiogênese.

Outro componente de interesse é o E10030 (Ophthotech), um aptâmero do antifator de crescimento de plaquetas (antiPDGF). O antiPDGF pode funcionar como inibidor de pericitos trazido pelo PDGF após o início da angiogênese, que envolve novos vasos, tornando-os resistentes à terapia antiVEGF.

A pesquisa também é ativa na área do sistema imunológico complementar: ARC1905 (Ophthotech) e JPE 1375 (Jerini) são direcionados à C5 e POT4 (Potentia Pharmaceuticals) é direcionado à C3; essas proteínas podem ser importantes na cascata complementar que ocorre durante a degeneração macular. — por Bryan Bechtel

• O Dr. Pravin U. Dugel pode ser contatado em Retinal Consultants of Arizona, 1101 E. Missouri Ave., Phoenix, AZ 85014, U.S.A.; +1-602-222-2221; fax: +1-602-266-2044; email: pdugel@gmail.com. Dr. Dugel é um consultor da NeoVista.
• O Dr. Peter K. Kaiser pode ser contatado em Cole Eye Institute, Division of Ophthalmology, A31, 9500 Euclid Ave., Cleveland, OH 44195, U.S.A.; +1-216-444-6702; e-mail: pkkaiser@aol.com. Dr. Kaiser é um consultor da Novartis, Genentech, Oraya e Ophthotech, que quebraram o acordo de confidencialidade e foram aprovadas pelo Conflict of Interest Committee da Cleveland Clinic.