Philippe Denis, MD, PhD

Los oftalmólogos deben considerar la mejor manera de utilizar los recursos para determinar el mejor método para tratar a los pacientes con glaucoma progresivo. Se ha demostrado que la tasa de progresión es un factor de riesgo significativo para el impedimento visual o la ceguera. Por lo tanto, es importante que se diagnostique y trate de manera apropiada a un paciente con una tasa veloz de progresión del glaucoma. El tratamiento de los pacientes con glaucoma progresivo debe ser individualizado. Un paciente con un glaucoma de progresión rápida requiere un tratamiento temprano y más agresivo para disminuir la PIO. La terapia de combinación fija es una buena opción de tratamiento para estos pacientes, ya que es efectiva y segura. Philippe Denis Se utilizan varias clases de agentes que disminuyen la PIO para tratar el glaucoma y la hipertensión ocular; entre ellos se incluyen los análogos de prostaglandinas, los betabloqueantes, los alfa agonistas y los inhibidores de anhidrasa carbónica. En general, las combinaciones de análogos de prostaglandina/beta antagonistas tienden a ser los agentes más efectivos para reducir la PIO. Los antagonistas de receptores beta, los inhibidores de anhidrasa carbónica y los alfa agonistas utilizados por separado tienen menor eficacia que los análogos de prostaglandinas. Dada la similitud en la eficacia que hay entre los agentes de combinación fija y los regimenes de las drogas de combinación libre, es razonable prescribir el tratamiento más sencillo de utilizar y preferido por los pacientes. El cumplimiento puede mejorar con una gota más cómoda.1,2 La mejoría en el cumplimiento dará como resultado un mejor control de la PIO para el paciente. Las terapias de combinación fija simplifican el régimen de drogas y reducen el número total de gotas instiladas al día. También impiden el efecto de lavado de la instilación rápida secuencial con gotas individuales y pueden mejorar el cumplimiento con terapia crónica. Finalmente, un solo frasco reduce el riesgo de confusión entre dos tratamientos. No hay motivos para pensar que la terapia de combinación fija tiene más efectos colaterales que dos agentes administrados por separado. Además, instilar dos medicamentos en una gota reduce la cantidad de preservativos aplicados al ojo, lo que disminuye el riesgo de alergia o hiperemia ocular. Las combinaciones fijas generalmente son mejor toleradas que sus componentes por separado. Los estudios clínicos que comprenden la solución ocular de combinación fija DuoTrav (0.004% de travoprost/0.5% de timolol, Alcon Laboratories Inc.) han mostrado que la medicación es segura, bien tolerada y tan efectiva como utilizar las drogas en conjunto, en el tratamiento de pacientes con glaucoma de ángulo abierto e hipertensión ocular. Mecanismo de acción La medicación de combinación combina el travoprost de prostaglandina, un agonista receptor FP completo que reduce el flujo de salida por las vías uveoescleral y trabecular, con el timolol betabloqueante, que reduce la tasa de producción de humor acuoso en el epitelio ciliar y reduce así el flujo de entrada del humor acuoso. Se ha demostrado que la combinación es tan efectiva para reducir la PIO como los medicamentos administrados por separado. Este método de administración debería mejorar el cumplimiento y reducir los potenciales efectos de lavado debidos a la aplicación secuencial de varios medicamentos. Datos clínicos Comparación con la combinación fija de latanoprost/timolol. Los datos previos de la fase 3 demostraron que una aplicación diaria de DuoTrav logró valores consistentemente menores de PIO media que la combinación de drogas Xalacom (0.005% de latanoprost/0.5% de timolol, Pfizer).3 En la prueba llevada a cabo por Topouzis y sus colegas, se les asignó una dosis diaria de DuoTrav o Xalacom aleatoriamente a 407 pacientes a las 9 a.m. Se midió la PIO a las 9 a.m. (antes de la aplicación), a las 11 a.m. y a las 4 p.m. en los meses 6 y 12; y sólo a las 9 a.m. (antes de la aplicación) en la semana 2 y 6 y en el mes 3 y 9. Luego de los 12 meses de prueba, los resultados mostraron una tendencia general de PIO más baja en todos los puntos con DuoTrav, con una PIO significativamente menor, en términos estadísticos, en la semana 2 a las 9 a.m. (P = .0081), en el mes 6 a las 9 a.m. (P = .0056) y en el mes 6 a las 11 a.m. (P = .0128). Cuando se compararon todas las visitas, la diferencia a las 9 a.m. también se inclinó significativamente a favor, en términos estadísticos, de DuoTrav (P = .0235). Estudio de curva diurna. Otro estudio de fase 3 de DuoTrav incluyó un análisis posológico de 6 semanas, en el cual se administraron dosis idénticas a los pacientes para determinar si el momento de la dosificación afectaba la eficacia.4 En el estudio, 48 pacientes recibieron la combinación de medicamentos a la mañana, y 44 pacientes la recibieron a la noche. La presión ocular se midió a las 9 a.m., a las 11 a.m. y a las 4 p.m. en las semanas 2 y 6. Los parámetros demográficos como el sexo, el grupo étnico, el color de iris y el diagnóstico eran similares en los dos grupos de tratamiento. Tanto las dosis de DuoTrav de la mañana como las de la tarde dieron como resultado una disminución similar en la media de la PIO, pero la disminución más significativa fue a las 9 a.m.: la PIO bajaba 10 mm Hg. La curva diurna era más plana en el grupo de la dosis administrada a la mañana, pero la diferencia no fue significativa en términos estadísticos. La incidencia de la hiperemia fue mínima y similar en ambos grupos. Estos descubrimientos sugieren que tanto las dosis a la mañana o a la noche son igualmente efectivas con DuoTrav. Creo que la equivalencia clínica de las dosis a la mañana y a la noche puede ser muy útil para adaptar el tratamiento al paciente (por ejemplo, para pacientes que tienden a olvidar la dosis a la noche). Mayor conveniencia Las pruebas de la fase crucial 3 de DuoTrav mostraron que la combinación de medicamentos logró resultados comparables con la administración conjunta y redujo la PIO de base en un 9,1 mm Hg en la dosis posterior a las 24 horas, en comparación con una reducción de un 9,3 mm Hg en las dosis individuales de Travatan y timolol.5 Además, el 83% de los pacientes tenía una PIO de 18 mm Hg o menor.5 También, Barnebey et al descubrió que DuoTrav reduce la PIO hasta 12 mmHg.6 La ventaja potencial de DuoTrav es que la combinación de medicamentos en una sola gota puede aumentar el cumplimiento del paciente y, por ello, mejorar los resultados. El estudio de tratamiento de hipertensión ocular informó que aproximadamente el 40% de los pacientes con glaucoma o hipertensión requieren dos o más medicamentes para tratar la PIO cinco años después del diagnóstico.7 La investigación mostró que la reducción del número de medicamentos aumenta la probabilidad de cumplimiento. Un estudio mostró que 32% de los pacientes que seguían un régimen de tratamiento del glaucoma de dos medicamentos al día lo cumplían, mientras que los pacientes que se administraban un solo medicamento tenían una tasa de cumplimiento del 49%.8 Como el glaucoma es asintomático en las primeras etapas, los pacientes tienden a no cumplir por completo con las dosis porque no perciben la enfermedad. Otras barreras para el cumplimiento incluyen la intolerancia al medicamento, el olvido y la imposibilidad de apretar el envase para instilar las gotas. La reducción del número de gotas que requiere el paciente puede combatir estas barreras. Al facilitar la administración de las gotas, la terapia de combinación podría mejorar significativamente los resultados del tratamiento. — Dr. Philippe Denis, PhD

Ao determinar o melhor método para tratar pacientes com glaucoma em desenvolvimento, os oftalmologistas devem considerar como melhor utilizar os recursos. Foi demonstrado que a taxa de progressão é um fator de risco significativo para deficiência visual ou cegueira. Portanto, é importante que um paciente com uma rápida taxa de progressão de glaucoma seja diagnosticado e tratado de forma adequada. O controle de pacientes com glaucoma em desenvolvimento deve ser individualizado. Um paciente com glaucoma progredindo rapidamente necessita de tratamento inicial mais agressivo para diminuir a PIO. A terapia de combinação fixa é uma boa opção de tratamento para esses pacientes por ser eficaz e segura. Philippe Denis Muitas classes de agentes que reduzem a PIO são usadas para tratar glaucoma e hipertensão ocular, incluindo análogos de prostaglandina, betabloqueadores, alfa agonistas e inibidores da anidrase carbônica. De um modo geral, as combinações análogas de prostaglandina/beta antagonista tendem a ser as agentes mais eficazes na redução da PIO. Os receptores antagonistas beta, os inibidores de anidrase carbônica e os agonistas alfa usados isoladamente têm menor eficácia do que os análogos de prostaglandina. Dada a similaridade na eficácia entre os agentes de combinação fixa e os regimes correspondentes de combinação não-fixa, é sensato prescrever o tratamento que seja o mais fácil de usar e o preferido pela maioria dos pacientes. A adesão pode ser melhorada com um colírio mais confortável.1,2 A adesão melhorada se traduziria então em um controle melhor da PIO para o paciente. As terapias de combinação fixa simplificam um regime de drogas pela redução do número total de gotas instiladas por dia. Elas também evitam o efeito de lavagem pela rápida instilação seqüencial de gotas individuais e podem melhorar a adesão com terapia crônica. Finalmente, um único frasco também reduz o risco de confusão entre dois tratamentos. Não há razão para acreditar que a terapia de combinação fixa causará mais efeitos colaterais adversos do que dois agentes administrados separadamente. Além disso, a instilação de dois medicamentos em uma gota reduz a quantidade de preservativos aplicados aos olhos, diminuindo o risco de alergia ou hiperemia ocular. As combinações fixas são geralmente mais bem toleradas do que seus componentes separados. Testes clínicos envolvendo a solução ocular de combinação fixa DuoTrav (travoprost 0,004%/timolol 0,5%; Alcon Laboratories Inc.) demonstraram que o medicamento é seguro, bem tolerado e tão eficaz quanto utilizar drogas concomitantemente no tratamento de pacientes com glaucoma de ângulo aberto e hipertensão ocular. Mecanismo de ação A medicação combinada reúne a prostaglandina travoprost, um agonista completo do receptor FP, que reduz o fluxo através das vias uveoescleral e trabecular, e o betabloqueador timolol, que reduz a taxa de produção do humor aquoso no epitélio ciliar, diminuindo assim o influxo do humor aquoso. A combinação demonstrou ser tão eficaz na redução da PIO quanto os medicamentos administrados separadamente. Este método de administração deve melhorar a adesão bem como reduzir os efeitos de lavagem potenciais ao se aplicar múltiplos medicamentos sequencialmente. Dados clínicos Comparação com a combinação fixa latanoprost/timolol. Os dados prévios da fase 3 mostraram que DuoTrav uma vez ao dia alcançou consistentemente valores médios de PIO menores do que a droga de combinação Xalacom (latanoprost 0,005%/timolol 0,5%; Pfizer).3 No teste realizado por Topouzis e colegas, 407 pacientes foram escolhidos aleatoriamente para uma dose diária de DuoTrav ou Xalacom às 9 da manhã todos os dias. A PIO foi medida às 9 da manhã (antes da administração), às 11 da manhã e às 4 da tarde nos meses 6 e 12, e às 9 da manhã (antes da administração) somente nas semanas 2 e 6 e nos meses 3 e 9. Os resultados ao longo do teste de 12 meses mostraram uma tendência geral de diminuir a PIO em todos os pontos de tempo com DuoTrav, com PIOs estatística e significativamente menores na semana 2 às 9 da manhã (P = 0,0081), no mês 6 às 9 da manhã (P = 0,0056) e no mês 6 às 11 da manhã (P = 0,0128). Agrupados em todas as visitas, a diferença às 9 da manhã também foi estatística e significativamente favorável ao DuoTrav (P = 0,0235). Estudo de curva diurna. Outro teste de fase 3 do DuoTrav incluiu uma análise de posologia de 6 semanas na qual dosagens idênticas foram administradas a pacientes para determinar se o horário da dosagem afetava a eficácia.4 No estudo, 48 pacientes receberam a combinação de medicamentos pela manhã e 44 receberam a dosagem à noite. A pressão intraocular foi então medida às 9 da manhã, às 11 da manhã e às 4 da tarde nas semanas 2 e 6. Parâmetros demográficos tais como sexo, etnia, cor da íris e diagnose eram similares nos dois grupos de tratamento. Ambas as dosagens, diurna e noturna, de DuoTrav produziram reduções médias de PIO similares, com a diminuição mais significativa às 9 da manhã, quando a PIO diminuiu em 10 mm Hg. A curva diurna era achatada para a dosagem diurna, mas isto não era estatisticamente significativo. A incidência de hiperemia foi mínima e similar em ambos os grupos. Estas descobertas sugerem que tanto a dosagem diurna quanto a noturna são igualmente eficazes com o DuoTrav. Eu acho que a equivalência clínica das doses diurna e noturna pode ser útil para adaptar o tratamento ao paciente (ex.: para pacientes que tendem a esquecer a dose da noite). Conveniência aumentada Os principais testes de fase 3 do DuoTrav mostraram que a combinação de medicamentos atingiu resultados comparáveis com a administração concomitante, reduzindo a PIO da linha de base em 9,1 mm Hg no ponto de tempo de 24 h após a dosagem, comparado com a redução de 9,3 mm Hg para dosagem individual de Travatan e timolol.5 Além disso, 83% dos pacientes tinham PIO de 18 mm Hg ou inferiores.5 Ademais, Barnebey et al encontraram que o DuoTrav reduziu a PIO em até 12 mm Hg.6 A vantagem potencial do DuoTrav é que, combinando medicamentos em um único colírio, aumentará a adesão do paciente e, portanto, melhorará os resultados. O Estudo de Tratamento de Hipertensão Ocular relatou que aproximadamente 40% dos pacientes com glaucoma ou hipertensão necessitaram de 2 ou mais medicamentos para controlar a PIO cinco anos depois do diagnóstico.7 Pesquisas mostraram que a redução do número de medicamentos aumenta a probabilidade de adesão. Um estudo informou que 32% dos pacientes eram complacentes com um regime de controle de glaucoma que incluía dois medicamentos diários comparados com uma taxa de 49% de adesão para pacientes que administraram um único medicamento.8 Como o glaucoma é assintomático nos estágios iniciais, os pacientes estão menos propensos a cumprir totalmente com a dosagem porque não há percepção de doença. Outras barreiras à adesão incluem a intolerância ao medicamento, o esquecimento e a inabilidade de espremer o frasco para instilar as gotas. A redução do número de gotas que um paciente necessita administrar pode tratar de cada uma dessas barreiras. Ao facilitar a administração de colírios, a terapia combinada poderia melhorar significativamente os resultados do tratamento. — Dr. Philippe Denis, PhD

In determining the best method to treat patients with progressing glaucoma, ophthalmologists must consider how to best use resources. It has been shown that the rate of progression is a significant risk factor for visual impairment or blindness. Therefore, it is important that a patient with a rapid rate of glaucoma progression be diagnosed and treated appropriately. Management of patients with progressing glaucoma must be individualized. A patient with rapidly progressing glaucoma requires early, more aggressive treatment to lower IOP. Fixed-combination therapy is a good treatment option for these patients because it is effective and safe.

In a series of phase-3 trials, a fixed combination of travoprost 0.004%/timolol 0.5% proved to be safe and well tolerated as a new treatment option for the management of IOP in patients with open-angle glaucoma and ocular hypertension. Results from the clinical trial were presented at the International Glaucoma Symposium in Athens, Greece, in March 2007.